Trizivir

Trizivir è indicato per il trattamento di:

CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA:

Farmaco antivirale per la terapia delle infezioni da HIV.

INDICAZIONI:

E' indicato per il trattamento di soggetti adulti con infezione da Virus dell'Immunodeficienza Umana(HIV). Questa combinazione fissa sostituisce i tre componenti (abacavir, lamivudina e zidovudina) usati separatamente ai medesimi dosaggi. Si raccomanda che il trattamento venga iniziato con abacavir, lamivudina e zidovudina separatamente per le prime 6-8 settimane. La scelta di questa combinazione fissa dovrebbe essere basata non solo sul criterio di potenziale aderenza ma prevalentemente sull'efficacia attesa e sui rischi correlati ai tre analoghi nucleosidi. La dimostrazione del beneficio di Trizivir si basa soprattutto sui risultati degli studi effettuati nel trattamento di pazienti mai trattati o moderatamente trattati con antiretrovirali, con malattia nonavanzata. In pazienti con alta carica virale (>100.000 copie/ml) la scelta della terapia necessita di attenta considerazione.

CONTROINDICAZIONI/EFFETTI SECONDARI:

E' controindicato nei pazienti con ipersensibilita' nota all'abacavir,alla lamivudina o alla zidovudina o nei confronti di uno qualsiasi degli eccipienti; nei pazienti con malattia renale all'ultimo stadio; nei pazienti con compromissione epatica; nei pazienti con marcata neutropenia (

POSOLOGIA:

La terapia deve essere iniziata da un medico con esperienza nella gestione dell'infezione da HIV. La dose raccomandata negli adulti (di oltre 18 anni di eta') e' di una compressa due volte al giorno. Puo' essere assunto con o senza cibo. Nei casi in cui si renda necessaria la sospensione della terapia con uno dei principi attivi di questo farmaco ouna riduzione della dose, sono disponibili preparazioni separate di abacavir, lamivudina e zidovudina. Compromissione renale: mentre non e'necessario alcun aggiustamento della posologia di abacavir in pazienti con disfunzione renale, i livelli di lamivudina e zidovudina sono aumentati nei pazienti con compromissione renale a causa della ridotta clearance. Pertanto, poiche' possono essere necessari aggiustamenti della posologia, si raccomanda di utilizzare preparazioni separate di abacavir, lamivudina e zidovudina nei pazienti con ridotta funzionalita'renale. Il medico e' invitato a fare riferimento ai singoli Riassuntidelle Caratteristiche del Prodotto di questi medicinali. Non deve essere somministrato a pazienti con malattia renale all'ultimo stadio.E' controindicato nei pazienti con compromissione epatica. Attualmente nonsono disponibili dati di farmacocinetica nei pazienti di eta' superiore ai 65 anni.Tuttavia e' consigliata speciale attenzione in questa classe di eta' acausa delle modificazioni associate all'eta' stessa come la diminuitafunzionalita' renale e le alterazioni dei parametri ematologici. Aggiustamenti posologici nei pazienti con reazioni avverse ematologiche: possono rendersi necessari aggiustamenti nella posologia della zidovudina se i livelli di emoglobina scendono al di sotto di 9 g/dl o 5,59 mmol/l o la conta dei neutrofili scende al di sotto di 1,0 x 109/l. Poiche' non e' possibile l'aggiustamento della posologia di questo medicinale devono essere usate preparazioni separate di abacavir, lamivudinae zidovudina.

AVVERTENZE:

Reazione di ipersensibilita': Negli studi clinici circa il 5% dei soggetti in trattamento con abacavir sviluppa una reazione di ipersensibilita'.Alcuni di questi casi si sono rivelati pericolosi per la vita e hanno avuto esito fatale nonostante le precauzioni prese.Descrizione:Quasi tutte le reazioni di ipersensibilita' avranno febbre e/o rash comeparte della sindrome. Altri segni e sintomi possono includere segni esintomi respiratori quali dispnea, mal di gola, tosse ed anomali reperti radiologici a livello toracico, sintomi gastrointestinali, come nausea, vomito, diarrea o dolori addominali, e possono condurre ad una erronea diagnosi dell'ipersensibilita' interpretata come patologia respiratoria o gastroenterite, stato di torpore o malessere e sintomi muscoloscheletrici (mialgia, raramente miolisi, artralgia). I sintomi correlati a questa reazione di ipersensibilita' peggiorano con il prosieguo della terapia e possono essere pericolosi per la vita. Gestione:Possono avvenire in ogni momento durante il corso del trattamento. I pazienti devono sospendere immediatamente la cura con questo farmaco.Questoe qualsiasi altro medicinale contenente abacavir non deve mai essereassunto di nuovo nei pazienti che hanno interrotto la terapia a causadi una reazione di ipersensibilita'. Gestione dopo interruzione dellaterapia: Qualora non possa essere esclusa una reazione di ipersensibilita', Trizivir o qualsiasi altro medicinale contenente abacavir (ad esempio Kivexa, Ziagen) non deve essere assunto nuovamente. Reazioni diipersensibilita' a rapida insorgenza, talora dimostratesi pericoloseper la vita, si sono verificate dopo che abacavir era stato assunto nuovamente da pazienti che, prima di interrompere abacavir, avevano manifestato anche solo uno dei sintomi principali dell'ipersensibilita' (rash cutaneo, febbre, sintomi gastrointestinali, respiratori o sintomiquali, stato di torpore e malessere). Il sintomo piu' comune identificato in una reazione di ipersensibilita' e' stato il rash cutaneo. Tuttavia, in rarissimi casi sono state riferite reazioni di ipersensibilita' in pazienti che avevano ripreso la terapia e che non avevano manifestato in precedenza sintomi di una reazione di ipersensibilita'. Fattori di rischio:L'analisi dei fattori di rischio clinici di ipersensibilita' ad abacavir ha identificato in maniera ripetuta che il rischio per i soggetti di razza nera e' di circa la meta' del rischio rispetto ad altri gruppi razziali messi insieme. Pazienti con co-infezione da virus dell'epatite C: l'uso concomitante di ribaduvina e zidovudina puo'aumentare il rischio di anemia.

INTERAZIONI:

Poiche' contiene abacavir, lamivudina e zidovudina ogni interazione che sia stata identificata con i singoli medicinali puo' verificarsi concon questo farmaco.Abacavir:Vi sono scarse probabilita' di interazioni con PI antiretrovirali ed altri medicinali metabolizzati dai principali enzimi P450.Potenti induttori enzimatici come la rifampicina, il fenobarbital e la fenitoina, possono, attraverso la loro azione su l'UDP-glucuroniltransferasi, far diminuire leggermente la concentrazione plasmatica di abacavir.Il metabolismo di abacavir e' alterato dalla presenza contemporanea di etanolo, con conseguente aumento della AUC di abacavir di circa 41%. Questi risultati non sono considerati clinicamente significativi.Non ha effetto sul metabolismo dell'etanolo.I composti retinoidi sono eliminati attraverso l'alcool deidrogenasi.L'interazione con abacavir e' possibile ma non e' stata studiata.In uno studio di farmacocinetica la somministrazione concomitante di 600 mg di abacavir due volte al giorno con metadone ha mostrato una riduzione del 35%della Cmax di abacavir e un prolungamento di un'ora nella tmax ma la AUC non era cambiata. I cambiamenti nella farmacocinetica di abacavir non erano considerati clinicamente significativi.Lamivudina:La somministrazione di trimetoprim/sulfametossazolo 160 mg/800 mg determina un aumento del 40% nella esposizione alla lamivudina, a causa del componente trimetoprim; il componente sulfametossazolo non interagisce.Tuttavia, nessuna modifica posologica della lamivudina e' necessaria, a meno che il paziente non abbia insufficienza renale.La somministrazione concomitante di lamivudina con ganciclovir o foscarnet per via endovenosanon e' raccomandata fino a che ulteriori informazioni non siano disponibili.La lamivudina puo' inibire la fosforilazione intracellulare della zalcitabina qualora i due medicinali siano usati contemporaneamente.Pertanto non e' raccomandato l'uso di questo farmaco in associazionecon zalcitabina.Il metabolismo della lamivudina non coinvolge il citocromo CYP3A, rendendo improbabili le interazioni con medicinali metabolizzati attraverso questo sistema.Zidovudina:Dati limitati indicano cheil probenecid aumenta l'emivita media e l'area sotto la curva della concentrazione plasmatica della zidovudina attraverso una riduzione della glucuronidazione. L'escrezione renale del glucuronide (e forse anche della zidovudina stessa), e' ridotta in presenza di probenecid.L'acido valproico o il metadone, quando somministrati in concomitanza con la zidovudina, hanno mostrato di aumentare l'AUC e ridurre corrispondentemente la sua clearance. Poiche' sono disponibili solo dati limitati,il significato clinico non e' conosciuto.Altri medicinali, tra i quali, ma non solo, acido acetilsalicilico, codeina, morfina, indometacina, ketoprofene, naproxene, oxazepam, lorazepam, cimetidina, clofibrato, dapsone ed isoprinosina, possono alterare il metabolismo della zidovudina inibendo competitivamente la glucuronidazione o inibendo direttamente il metabolismo microsomiale epatico.Dati limitati, relativi a studi clinici non indicano un aumento significativo del rischio di reazioni avverse della zidovudina con co-trimossazolo, pentamina per aerosol, pirimetamina e aciclovir.Si deve evitare la somministrazione concomitante di Trizivir con alti dosaggi di cotrimossazolo per il trattamento della polmonite da Pneumocystis carinii e della toxoplasmosi.

EFFETTI INDESIDERATI:

Negli studi clinici, circa il 5% dei soggetti in trattamento con abacavir ha sviluppato una reazione di ipersensibilita'; alcuni di questi casi si sono rivelati pericolosi per la vita e hanno avuto esito fatalenonostante le precauzioni assunte. Tale reazione e' caratterizzata dalla comparsa di sintomi indicativi di coinvolgimento multi-organico/sistemico. Reazioni di ipersensibilita' a rapida insorgenza, talora dimostratesi pericolose per la vita, si sono verificate dopo che abacavirera stato assunto nuovamente da pazienti che, prima di interrompere abacavir, avevano manifestato anche solo uno dei sintomi principali dell'ipersensibilita' (rash cutaneo, febbre, sintomi gastrointestinali, respiratori o sintomi quali stato di torpore e malessere). Il sintomo piu' comune identificato in una reazione di ipersensibilita' e' stato ilrash cutaneo. Tuttavia, in rarissimi casi sono state riferite reazioni di ipersensibilita' in pazienti che avevano ripreso la terapia e chenon avevano manifestato in precedenza sintomi di una reazione di ipersensibilita'. Segni e sintomi associati all'ipersensibilita' ad abacavir:Tratto gastrointestinale:Nausea, vomito, diarrea, dolore addominale, ulcerazioni della bocca.Neurologia/psichiatria:Cefalea,parestesia.Ematologia:Linfopenia.Fegato/pancreas:Alterazione dei test di funzionalita' epatica, epatite, insufficienza epatica. Apparato muscoloscheletrico:Mialgia, raramente miolisi, artralgia, creatin-fosfochinasi elevata.Tratto respiratorio:Dispnea, mal di gola, tosse, sindrome da distressrespiratorio nell'adulto, insufficienza respiratoria.Cute:Rash (generalmente maculopapulare o urticarioide).Urologia:Creatinina elevata, insufficienza renale.Varie:Febbre, stato di torpore, malessere, edema, linfoadenopatia, ipotensione, congiuntivite, anafilassi.Reazioni avverse associate ad abacavir:Comunemente si verificano nausea, vomito, diarrea, febbre, stato di torpore, rash nei pazienti con ipersensibilita'ad abacavir.Molto raramente sono stati riportati casi di eritema multiforme, sindrome di Stevens Johnson e necrolisi epidermica tossica dovel'ipersensibilita' ad abacavir non poteva essere esclusa. In tali casi i medicinali contenenti abacavir devono essere definitivamente sospesi. Reazioni avverse ematologiche con zidovudina: Anemia, neutropeniae leucopenia insorgono piu' frequentemente ai dosaggi maggiori (1200-1500 mg/die) ed in pazienti con malattia da HIV in fase avanzata.Con l'uso di analoghi nucleosidici sono stati riferiti casi di acidosi lattica, talvolta fatali, di solito associati a grave epatomegalia e steatosi epatica. In pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria grave al momento dell'inizio della terapia antiretrovirale di combinazione(CART), puo' insorgere una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residuali. Casi di osteonecrosi sono stati riportati soprattutto in pazienti con fattori di rischio generalmente noti, con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempoalla terapia antiretrovirale di combinazione (CART). La frequenza ditali casi e' sconosciuta.

GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO:

Non e' raccomandato durante la gravidanza. Nella donna avviene il passaggio attraverso la placenta della lamivudina e della zidovudina, e per abacavir cio' e' stato confermato negli animali. Studi nell'animalecon abacavir, lamivudina e zidovudina hanno dimostrato tossicita' correlata alla riproduzione. Poiche' i principi attivi di questo farmaco possono inibire la replicazione del DNA, qualsiasi impiego, in particolare durante il primo trimestre, presenta un potenziale rischio per ilfeto. Sia la lamivudina che la zidovudina sono escrete nel latte materno in concentrazioni simili a quelle ritrovate nel siero. Ci si aspetta che abacavir sia secreto anche nel latte umano, benche' cio' non siastato confermato. Pertanto si raccomanda che le madri non allattino al seno i loro bambini durante il trattamento. Si raccomanda che le donne con infezione da HIV non allattino al seno i loro bambini in nessuncaso al fine di evitare la trasmissione dell'HIV.