Tolep

Tolep è indicato per il trattamento di:

DENOMINAZIONE:

TOLEP

CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA:

Antiepilettici, derivati della carbossamide.

PRINCIPI ATTIVI:

Oxcarbazepina.

ECCIPIENTI:

Silice colloidale anidra, cellulosa microcristallina, ipromellosa, ferro ossido rosso, ferro ossido giallo, magnesio stearato, carmellosa sodica.

INDICAZIONI:

Epilessia. Crisi parziali con o senza generalizzazione secondaria, crisi generalizzate tonico-cloniche.

CONTROINDICAZIONI/EFFETTI SECONDARI:

Ipersensibilita' al principio attivo, ad uno qualsiasi degli eccipienti. Controindicato durante l'allattamento.

POSOLOGIA:

>>Posologia>> Il trattamento con il farmaco, sia somministrato in monoche in politerapia deve essere iniziato gradualmente ed il dosaggio dovra' essere adattato alle esigenze del singolo paziente. >>Adulti. Monoterapia: la dose iniziale consigliata e' di 300 mg al giorno, il dosaggio puo' essere gradualmente aumentato fino all'ottenimento della miglior risposta, di solito intorno ai 600-1200 mg/die. Politerapia (inpazienti con epilessia non ben controllata o in casi refrattari alla terapia): la dose iniziale consigliata e' di 300 mg al giorno, il dosaggio puo' essere gradualmente aumentato fino all'ottenimento della miglior risposta. La dose di mantenimento varia tra 900 e 3000 mg/die. >>Bambini. Nei bambini le esperienze con il farmaco sono limitate e non vi e' esperienza alcuna nei bambini al di sotto dei 3 anni. Poiche' inoltre con le compresse disponibili e' difficile personalizzare il dosaggio e suddividere in 2-3 volte la dose giornaliera, e' sconsigliabilel'impiego in eta' pediatrica. E' da evitare comunque l'uso del prodotto in bambini sotto i 3 anni. >>Pazienti con insufficienza epatica. None' richiesto alcun aggiustamento posologico per i pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata. Il farmaco non e' stato studiatoin pazienti con compromissione epatica grave, pertanto si raccomanda cautela quando si somministra a questi pazienti. >>Pazienti con insufficienza renale. Nei pazienti con insufficienza renale (clearance dellacreatinina inferiore a 30 ml/min) il dosaggio deve essere attentamentestabilito e la dose deve essere aumentata ad intervalli almeno settimanali, fino a raggiungere la risposta clinica desiderata. >>Somministrazione>> In generale va somministrato 3 volte al giorno ma, quando possibile, va somministrato 2 volte al giorno. Le compresse possono essere assunte durante o dopo i pasti con un po' di liquido.

CONSERVAZIONE:

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare per la conservazione.

AVVERTENZE:

>>Ipersensibilita': rash, prurito, orticaria, angioedema e casi di anafilassi, angioedema a carico della laringe, della glottide, delle labbra e delle palpebre. Reazioni che possono interessare la cute, il fegato, il sistema emolinfopoietico o altri organi, sia singolarmente siacontemporaneamente nel caso di una reazione sistemica. >>Effetti dermatologici: sindrome di Stevens-Johnson, la necrolisi epidermica tossica(sindrome di Lyell) e l'eritema multiforme. >>Iponatremia: livelli serici di sodio al di sotto di 125 mmol/l, generalmente asintomatici e che non richiedono alcun aggiustamento della terapia, sono stati osservati in una percentuale fino al 2,7% dei pazienti trattati con oxcarbazepina; i livelli serici di sodio tornano normali dopo la riduzione deldosaggio di oxcarbazepina, quando la somministrazione viene interrotta o quando il paziente viene sottoposto a terapia in modo conservativo(es. limitando l'assunzione di fluidi). Questi fattori di rischio possono interessare soprattutto i pazienti anziani, i pazienti con disfunzioni renali e i pazienti con insufficienza cardiaca e scompenso cardiaco secondario. >>Funzionalita' epatica: episodi molto rari di epatite, che nella maggior parte dei casi si sono risolti favorevolmente. >>Effetti ematologici: casi molto rari di agranulocitosi, anemia aplastica e pancitopenia. >>Contraccettivi ormonali: le pazienti in eta' fertile devono essere avvertite che l'uso concomitante di contraccettivi ormonali puo' annullare l'effetto di questi ultimi. Si raccomanda di utilizzare metodi contraccettivi alternativi non ormonali durante la terapia. >>Alcool: durante la terapia i pazienti dovrebbero astenersi dalconsumo di alcol a causa del possibile effetto sedativo aggiuntivo. >>Casi di ideazione e comportamento suicidari sono stati riportati nei pazienti in trattamento con farmaci antiepilettici nelle loro diverse indicazioni. >>Interruzione del trattamento: gradualmente per ridurre al minimo il rischio di un aumento della frequenza delle crisi. Se la terapia deve essere interrotta bruscamente, per es. per gravi effetti collaterali, il passaggio ad un altro antiepilettico deve essere effettuato sotto copertura, ad es. con diazepam, e sotto stretto controllo medico.

INTERAZIONI:

>>Inibizione enzimatica. E' stata studiata la capacita' dell'oxcarbazepina di inibire, a livello dei microsomi epatici umani, i principali enzimi del citocromo P450 responsabili del metabolismo di altri medicinali. I risultati dimostrano che l'oxcarbazepina e il suo metabolita farmacologicamente attivo (il derivato monoidrossilato, MHD) inibisconoil CYP2C19. Pertanto possono verificarsi interazioni quando si somministrano contemporaneamente dosi elevate di farmaco e medicinali metabolizzati dal CYP2C19 (es. fenobarbitale, fenitoina). In alcuni pazientitrattati con il farmaco e con medicinali metabolizzati dal CYP2C19, potrebbe essere necessaria la riduzione dei medicinali somministrati inconcomitanza. Nei microsomi epatici umani l'oxcarbazepina e l'MHD hanno una capacita' limitata o nulla nell'inibire i seguenti enzimi: CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2D6, CYP2E1, CYP4A9 e CYP4A11. >>Induzione enzimatica. L'oxcarbazepina e l'MHD inducono in vitro e in vivo i citocromiCYP3A4 e CYP3A5, responsabili del metabolismo dei calcioantagonisti diidropiridinici, dei contraccettivi orali e di altri farmaci antiepilettici (es. carbamazepina), determinando cosi' una diminuzione dei livelli plasmatici di questi farmaci. Simili diminuzioni dei livelli plasmatici si possono osservare anche per altri farmaci, metabolizzati principalmente dai citocromi CYP3A4 e CYP3A5, come ad esempio gli immunosoppressori (es. ciclosporina). In vitro l'oxcarbazepina e l'MHD sono deboli induttori dell'enzima UDP-glucoronil transferasi e, pertanto, e'improbabile che in vivo abbiano un effetto su quei farmaci che vengonoeliminati principalmente dopo coniugazione attraverso l'enzima UDP-glucoronil transferasi (es. acido valproico, lamotrigina). Nonostante ildebole potenziale induttivo dell'oxcarbazepina e di MHD, puo' esserenecessaria la somministrazione di dosi piu' alte di quei farmaci usatiin concomitanza e metabolizzati dal CYP3A4 o per coniugazione (UDPGT). In caso di interruzione della terapia, puo' essere necessaria la riduzione della dose dei farmaci usati in concomitanza. Gli studi di induzione condotti su epatociti umani hanno confermato che l'oxcarbazepinae l'MHD sono deboli induttori degli isoenzimi appartenenti alle sottofamiglie 2B e 3A4 CYP. La potenziale induzione di oxcarbazepina/MHD sugli altri isoenzimi CYP non e' nota. >>Medicinali antiepilettici. Influenza del farmaco sulla concentrazione degli altri antiepilettici. Carbamazepina: diminuzione dello 0-22% (aumento del 30% nel caso di carbamazepina-epossido); clobazam e felbamato: non studiati; lamotrigina: leggera diminuzione; fenobarbitale: aumento del 14-15%; fenitoina: aumento dello 0-40%; acido valproico: nessuna. Influenza degli altri antiepilettici sulla concentrazione di MHD. Carbamazepina: diminuzione del40%; clobazam, felbamato e lamotrigina: nessuna; fenobarbitale: diminuzione del 30-31%; fenitoina: diminuzione del 29-35%; acido valproico:diminuzione dello 0-18%. In vivo, i livelli plasmatici di fenitoina sono aumentati fino al 40% quando il farmaco era somministrato a dosi superiori a 1200 mg/die. Pertanto, quando si somministrano dosi maggioridi 1200 mg/die in terapia aggiuntiva, puo' essere necessaria una riduzione della dose di fenitoina. L'aumento dei livelli di fenobarbitale,comunque, e' ridotto (15%) quando somministrato in concomitanza al farmaco. I forti induttori degli enzimi del citocromo P450 (cioe' carbamazepina, fenitoina e fenobarbitale) sono capaci di ridurre i livelli plasmatici di MHD (29-40%). Risultati preliminari indicano che oxcarbazepina puo' determinare una diminuzione delle concentrazioni di lamotrigina, potenzialmente importante nei bambini. Tale potenziale interazione di oxcarbazepina tuttavia, appare minore rispetto a quella rilevatacon la concomitante somministrazione di farmaci induttori enzimaticiquali carbamazepina, fenobarbitale e fenitoina. La concomitante terapia con oxcarbazepina e lamotrigina e' stata associata ad un aumento delrischio di eventi avversi (nausea, sonnolenza, vertigini e cefalea).Quando uno o piu' farmaci vengono somministrati contemporaneamente conoxcarbazepina, dovrebbe essere preso in considerazione un attento aggiustamento della dose e/o un monitoraggio dei livelli plasmatici, specialmente in pazienti pediatrici trattati contemporaneamente con lamotrigina. L'oxcarbazepina ha un potenziale di induzione enzimatica minoredella carbamazepina; pertanto, se, in pazienti in politerapia, si sospendono la carbamazepina o altri antiepilettici con proprieta' induttive sugli enzimi e si sostituiscono con oxcarbazepina, puo' essere necessario ridurre il dosaggio dei farmaci somministrati in associazione (ad es. valproato, lamotrigina, fenitoina). Non e' stato osservato alcun fenomeno di autoinduzione con il farmaco. >>Contraccettivi ormonali.E' stato dimostrato che il farmaco ha influenza sui due componenti diun contraccettivo orale, l'etinilestradiolo (EE) e il levonorgestrel(LNG). I valori medi dell'AUC di EE e LNG vengono diminuiti rispettivamente del 48-52% e del 32-52%. Non sono stati condotti studi con altricontraccettivi orali o impianti sottocutanei. Pertanto, l'uso concomitante a contraccettivi ormonali puo' rendere questi ultimi inefficaci.>>Calcioantagonisti. In seguito alla somministrazione contemporanea eripetuta del farmaco, i valori di AUC per la felodipina si sono ridotti del 28%. Tuttavia i livelli plasmatici sono rimasti nel range terapeutico raccomandato. Il verapamil, al contrario, ha prodotto una diminuzione del 20% dei livelli plasmatici di MHD. Questa diminuzione dei livelli plasmatici di MHD non e' considerata clinicamente significativa. >>Interazioni con altri medicinali. Cimetidina, eritromicina e destropropossifene non hanno alcun effetto sulla farmacocinetica di MHD, mentre la viloxazina ha prodotto minime alterazioni dei livelli plasmatici di MHD (maggiori del 10% circa dopo somministrazioni concomitanti ripetute). I risultati ottenuti con il warfarin non hanno dato alcuna prova di interazione ne' con dosi singole ne' con dosi ripetute di farmaco. E' teoricamente possibile un'interazione tra oxcarbazepina e inibitori della MAO, sulla base di una relazione strutturale tra oxcarbazepina e antidepressivi triciclici. Negli studi clinici in cui erano inclusi pazienti in trattamento con antidepressivi triciclici non sono state osservate interazioni clinicamente significative. La somministrazione di oxcarbazepina e litio puo' causare un aumento della neurotossicita'. E' stato inoltre dimostrato che il cibo influenza l'assorbimentodel farmaco, aumentandone la concentrazione plasmatica. Il farmaco haun effetto depressivo sul sistema nervoso centrale. E' consigliabilequindi che i pazienti si astengano dall'assumere alcolici durante il trattamento.

EFFETTI INDESIDERATI:

Le piu' comuni sono sonnolenza, cefalea, capogiri, diplopia, nausea, vomito e affaticamento. Reazioni avverse per frequenza. Molto comune: >= 1/10; Comune: >= 1/100 - < 1/10; Non comune: >= 1/1.000 - < 1/100; Raro: >= 1/10.000 - < 1/1.000; Molto raro: < 1/10.000, inclusi i casi isolati. >>Patologie del sistema emolinfopoietico. Non comune: leucopenia. Molto raro: depressione midollare, agranulocitosi, anemia aplastica, pancitopenia, neutropenia, trombocitopenia. >>Disturbi del sistemaimmunitario. Molto raro: ipersensibilita' (inclusa ipersensibilita' acarico di piu' organi) caratterizzata da rash, febbre. Altri organi osistemi possono essere interessati, come il sistema emolinfopoietico (es. eosinofilia, trombocitopenia, leucopenia, linfoadenopatia, splenomegalia), il fegato (es. risultati anormali degli esami sulla funzionalita' epatica, epatite), i muscoli e le articolazioni (es. tumefazionearticolare, mialgia, artralgia), il sistema nervoso (es. encefalopatiaepatica), il rene (es. proteinuria, nefrite interstiziale, insufficienza renale), i polmoni (es. dispnea, edema polmonare, asma, broncospasmo, malattia polmonare interstiziale), angioedema, reazioni anafilattiche. >>Disturbi del metabolismo e della nutrizione. Comune: iponatriemia. Molto raro: iponatriemia associata a segni e sintomi quali crisi,confusione, alterazione dello stato di coscienza, encefalopatia, disturbi della vista (es. visione sfuocata), vomito, nausea, carenza di acido folico, ipotiroidismo. >>Disturbi psichiatrici. Comune: stato confusionale, depressione, apatia, agitazione (es. nervosismo), fragilita'emotiva. >>Patologie del sistema nervoso. Molto comune: sonnolenza, cefalea, capogiri. Comune: atassia, tremore, nistagmo, disturbi della concentrazione, amnesia. >>Patologie dell'occhio. Molto comune: diplopia. Comune: disturbi della vista, visione sfocata. >>Patologie dell'orecchio e del labirinto. Comune: vertigini. >>Patologie cardiache. Moltoraro: aritmie, blocco atrio-ventricolare. >>Patologie vascolari. Moltoraro: ipertensione. >>Patologie gastrointestinali. Molto comune: nausea, vomito. Comune: diarrea, stipsi, dolori addominali. Molto raro: pancreatite e/o aumento delle lipasi e/o amilasi. >>Patologie epatobiliari. Molto raro: epatite. >>Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Comune: rash, alopecia, acne. Non comune: orticaria. Molto raro:angioedema, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica(sindrome di Lyell), eritema multiforme. >>Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo. Molto raro: lupus eritematososistemico. >>Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede disomministrazione. Molto comune: affaticamento. Comune: astenia. >>Esami diagnostici. Non comune: innalzamento dei valori degli enzimi epatici, innalzamento dei valori ematici della fosfatasi alcalina. Molto raramente durante il trattamento con il farmaco puo' verificarsi iponatriemia clinicamente significativa (sodio < 125 mmol/l). Questo si e' verificato generalmente durante i primi 3 mesi di trattamento, sebbene inalcuni pazienti si siano riscontrati livelli serici di sodio < 125 mmol/l dopo piu' di un anno di terapia.

GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO:

>>Gravidanza. Il rischio di difetti congeniti e' aumentato di un fattore da 2 a 3 volte nella prole di madri trattate con un antiepilettico,quelli piu' frequentemente riportati sono labbro leporino, malformazioni cardiovascolari e difetti del tubo neurale. La politerapia con farmaci antiepilettici puo' essere associata con un rischio piu' alto dimalformazioni congenite della monoterapia. Percio' e' importante che si pratichi la monoterapia ogni volta che sia possibile. Si raccomanda,in questo caso, di somministrare la minima dose efficace. Non si devepraticare una brusca interruzione della terapia antiepilettica per ilpericolo di una ripresa di attacchi epilettici che potrebbero avere gravi conseguenze sia per la madre che per il bambino. >>Rischi associati all'oxcarbazepina: i dati clinici disponibili relativi ad un numerolimitato di gravidanze indicano che l'oxcarbazepina puo' causare seridifetti congeniti (es. palatoschisi) quando viene somministrata in gravidanza. Alle donne in eta' fertile, ove possibile, il farmaco deve essere somministrato in monoterapia. Le pazienti devono essere avvertite che il rischio di malformazioni puo' aumentare, e devono avere la possibilita' di sottoporsi ad uno screening prenatale. Durante la gravidanza, una terapia antiepilettica efficace non deve essere interrotta,in quanto il peggioramento della malattia e' nocivo sia per la madre che per il feto. >>Monitoraggio e prevenzione. I farmaci antiepiletticipossono contribuire a determinare carenza di acido folico, uno dei possibili fattori responsabili di anomalie fetali: si raccomanda pertanto in questi casi la somministrazione integrativa di acido folico primae durante la gravidanza. Durante la gravidanza, a causa delle modificazioni fisiologiche che intervengono, i livelli plasmatici del metabolita attivo di oxcarbazepina (il derivato monoidrossilato, MHD) possonogradualmente diminuire. Pertanto, nelle donne sottoposte a trattamento nel corso di una gravidanza, si raccomanda di controllare attentamente la risposta clinica nonche' di valutare l'eventualita' di un monitoraggio delle concentrazioni plasmatiche di MHD, al fine di assicurareun adeguato controllo delle crisi epilettiche anche in questo periodo.Il monitoraggio delle concentrazioni plasmatiche di MHD dovrebbe essere preso in considerazione anche dopo il parto, soprattutto nel caso in cui le dosi del medicinale siano state incrementate nel corso dellagravidanza. >>Neonati. Sono stati segnalati nei neonati disturbi dellacoagulazione causati da farmaci antiepilettici. Come precauzione, deve essere somministrata la vitamina K 1 a scopo preventivo durante le ultime settimane di gravidanza, e successivamente ai neonati. L'oxcarbazepina e il suo metabolita attivo (MHD) attraversano la placenta. In un solo caso le concentrazioni plasmatiche di MHD nel neonato e nella madre sono risultate simili. >>Allattamento. L'oxcarbazepina e il suo metabolita attivo (MHD) sono escreti nel latte materno. Per entrambi icomposti il rapporto delle concentrazione latte/plasma e' risultato pari a 0,5. Non deve essere assunto durante l'allattamento.