Sinvat

Sinvat è indicato per il trattamento di:

CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA:

Inibitori della HMG-CoA reduttasi.

INDICAZIONI:

Ipercolesterolemia: Trattamento della ipercolesterolemia primaria o della dislipidemia mista, come integratore della dieta, quando la risposta alla dieta e ad altri trattamenti non farmacologici (es. eserciziofisico, riduzione del peso corporeo) e' inadeguata. Trattamento dellaipercolesterolemia familiare omozigote come integratore della dieta edi altri trattamenti ipolipemizzanti (es. LDL aferesi) o se tali trattamenti non sono appropriati. Prevenzione cardiovascolare: Riduzione della mortalita' e della morbilita' cardiovascolare in pazienti con malattia ateroscleroticacardiovascolare manifesta o diabete mellito, con livelli di colesterolo normali o aumentati, come coadiuvante per la correzione di altri fattori di rischio e di altre terapie cardioprotettive.

CONTROINDICAZIONI/EFFETTI SECONDARI:

Ipersensibilita' alla simvastatina o ad uno qualsiasi degli eccipienti. Epatopatia in fase attiva o innalzamenti persistenti delle transaminasi sieriche senza causa evidente. Gravidanza e allattamento. Somministrazione concomitante di potenti inibitori del CYP3A4 (per es. itraconazolo, ketoconazolo, inibitori della proteasi dell'HIV, eritromicina,claritromicina, telitromicina e nefazodone).

POSOLOGIA:

L'intervallo di dosaggio e' di 5-80 mg/die somministrati per via oralein dose singola alla sera. Aggiustamenti del dosaggio, se richiesti,debbono essere fatti ad intervalli di non meno di 4 settimane sino adun massimo di 80 mg/die somministrati in una singola dose alla sera. Il dosaggio di 80 mg e' raccomandato solo nei pazienti con ipercolesterolemia grave e ad alto rischio di complicazioni cardiovascolari. Ipercolesterolemia: Il paziente deve essere posto in regime di dieta standard ipocolesterolemica e deve continuare questa dieta durante il trattamento con SINVAT. Il dosaggio iniziale e' abitualmente di 10-20 mg/diesomministrato in dose singola alla sera. I pazienti per i quali e' necessaria una ampia riduzione del C-LDL (superiore al 45 %) possono iniziare con 20-40 mg/die somministrati in dose singola alla sera. Gli aggiustamenti del dosaggio, se necessari, devono essere eseguiti come specificato sopra. Ipercolesterolemia familiare omozigote Sulla base deirisultati di uno studio clinico controllato, il dosaggio raccomandatoe' SINVAT 40 mg/die alla sera o di 80 mg/die in tre dosi divise di 20mg, 20 mg, e una dose alla sera di 40 mg. In questi pazienti SINVAT deve essere utilizzato in aggiunta ad altri trattamenti ipolipemizzanti(per es. LDL aferesi) o se questi trattamenti non sono disponibili. Prevenzione cardiovascolare. Il dosaggio abituale di SINVAT e' da 20 a40 mg/die somministrati in dose singola alla sera in pazienti ad altorischio di cardiopatia coronarica (CHD, con o senza iperlipidemia). Laterapia farmacologia puo' essere iniziata simultaneamente alla dietaed all'esercizio fisico. Gli aggiustamenti del dosaggio, se necessari,devono essere eseguiti come specificato sopra. Terapia concomitante.E' efficace da solo o in associazione ai sequestranti degli acidi biliari. La somministrazione deve avvenire o > 2 ore prima o > 4 ore dopola somministrazione di un sequestrante degli acidi biliari. Per i pazienti che assumono ciclosporina, danazolo, gemfibrozil, altri fibrati (eccetto il fenofibrato) o niacina a dosaggi ipolipemizzanti (>= 1 g/die) in concomitanza, il dosaggio non deve superare i 10 mg/die. In pazienti che assumono amiodarone o verapamil in concomitanza, il dosaggiodi SINVAT non deve superare i 20 mg/die. Dosaggio nell'insufficienza renale. Non sono necessarie modificazioni del dosaggio in pazienti coninsufficienza renale moderata. In pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/ min), dosaggi superiori a 10mg/die devono essere attentamente valutati e, se ritenuti necessari, somministrati con cautela. Uso negli anziani. Non sono necessari aggiustamenti del dosaggio. Uso nei bambini e negli adolescenti: L'efficaciae la sicurezza dell'uso nei bambini non sono state accertate. Non e'pertanto raccomandato per l'uso pediatrico.

AVVERTENZE:

Miopatia/rabdomiolisi: La Simvastadina, come altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, puo' occasionalmente causare miopatia, che si manifestacon dolore, dolorabilita' o debolezza muscolari associati ad innalzamenti dei livelli della creatinchinasi (CK) di oltre 10 volte il limitesuperiore della norma. La miopatia si manifesta a volte come rabdomiolisi con o senza insufficienza renale acuta secondaria a mioglobinuriae si sono molto raramente verificati effetti fatali. Il rischio di miopatia e' aumentato da alti livelli di attivita' inibitoria della HMG-CoA reduttasi nel plasma. Il rischio di miopatia/rabdomiolisi e' correlato al dosaggio. Tutti i pazienti che iniziano la terapia con Simvastadina o che aumentano il dosaggio della stessa, devono essere informati del rischio di miopatia ed istruiti a riportare immediatamente qualsiasi tipo di dolore, dolorabilita' o debolezza muscolari non spiegabili. Le statine devono essere prescritte con cautela in pazienti con fattori predisponenti per la rabdomiolisi. Allo scopo di stabilire un valore di riferimento al basale, si deve misurare il livello di CK primadi iniziare il trattamento nei casi seguenti: Anziani (eta' > 70 anni). Disfunzione renale. Ipotiroidismo non controllato. Storia personaleo familiare di disordini muscolari ereditari. Presenza di episodi pregressi di tossicita' muscolare con una statina o un fibrato. Abuso di alcool. Nei casi suddetti, il rischio che il trattamento comporta deveessere valutato in rapporto al possibile beneficio, ed in caso di trattamento si raccomanda lo stretto monitoraggio del paziente. Se il paziente ha avuto una precedente esperienza di disordini muscolari duranteil trattamento con un fibrato od una statina, il trattamento con un membro differente della classe deve essere iniziato solo con cautela. Se i livelli di CK sono significativamente elevati al basale (> di 5 volte il limite superiore della norma), non deve essere iniziato il trattamento. Se durante il trattamento con statine il paziente riferisce la comparsa di dolorabilita', debolezza o crampi muscolari senza causaapparente, occorre misurare i livelli di CK. In caso di livelli significativamente elevati di CK, in assenza di esercizio fisico intenso, occorre interrompere la terapia. Si deve considerare l'interruzione deltrattamento, inoltre, se i sintomi muscolari sono gravi e causano fastidio quotidiano, anche se i valori di CK risultino inferiori a 5 volteil limite superiore della norma. Si deve interrompere il trattamentoin caso di sospetto di miopatia per qualsiasi altro motivo. Solo se lasintomatologia regredisce ed i livelli di CK tornano alla normalita',si puo' prendere in considerazione la reintroduzione della statina ol'introduzione di una statina alternativa al piu' basso dosaggio e sotto stretto monitoraggio. La terapia con Simvastadina deve essere temporaneamente interrotta qualche giorno prima di interventi chirurgici dielezione importanti e in caso di comparsa di qualsiasi condizione medica o chirurgica importante. Il rischio di miopatia e rabdomiolisi e'aumentato significativamente dall'uso concomitante di Simvastadina coni potenti inibitori del CYP3A4 (come itraconazolo, ketoconazolo, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inibitori della proteasi dell'HIV, nefazodone), e con gemfibrozil, ciclosporina e danazolo. Il rischio di miopatia e rabdomiolisi e' aumentato anche dall'uso concomitante di altri fibrati, niacina a dosaggi ipolipemizzanti (>= 1 g/die) o dall'uso concomitante di amiodarone o verapamil con i dosaggi piu' elevati di Simvastadina. Vi e' anche un leggero aumento del rischio quandodiltiazem viene utilizzato con Simvastadina 80 mg. Di conseguenza, riguardo agli inibitori del CYP3A4, l'uso concomitante di Simvastadina con itraconazolo, ketoconazolo, inbitori della proteasi dell'HIV, eritromicina, claritromicina, telitromicina e nefazodone e' controindicato.Se il trattamento con itraconazolo, ketoconazolo, eritromicina, claritromicina o telitromicina non puo' essere evitato, la terapia con Simvastadina deve essere interrotta durante il trattamento. Inoltre, si deve agire con cautela quando si associa Simvastadina con alcuni altri inibitori meno potenti del CYP3A4: ciclosporina, verapamil, diltiazem.L'assunzione concomitante di succo di pompelmo e Simvastadina deve essere evitata. Il dosaggio di Simvastadina non deve superare i 10 mg/diein pazienti in terapia concomitante con ciclosporina, danazolo, gemfibrozil, o dosaggi ipolipemizzanti di niacina (>=1 g/die). L'uso in associazione di Simvastadina con gemfibrozil deve essere evitato. I benefici dell'uso di Simvastadina 10 mg/die in associazione con altri fibrati (eccetto il fenofibrato), niacina, ciclosporina o danazolo devono essere attentamente valutati rispetto ai rischi potenziali di queste associazioni. Si deve agire con cautela quando il fenofibrato viene prescritto con la Simvastadina, in quanto entrambi i farmaci possono causare miopatia se somministrati da soli. L'uso concomitante di Simvastadina a dosaggi superiori a 20 mg/die con amiodarone o verapamil deve essere evitato a meno che i benefici clinici non siano verosimilmente superiori all'aumento del rischio di miopatia. Negli studi clinici in alcuni pazienti adulti che ricevevano Simvastadina si sono verificati aumenti persistenti delle transaminasi sieriche (fino a > 3 x LSN). Quando in questi pazienti la Simvastadina e' stata interrotta o sospesa, ilivelli delle transaminasi di solito sono tornati lentamente ai livelli di pretrattamento. Si raccomanda di eseguire gli esami di funzionalita' epatica prima di iniziare il trattamento e, in seguito, quando indicato dal punto di vista clinico. I pazienti per i quali e' stato stabilito un dosaggio di 80 mg devono essere sottoposti ad un ulteriore test prima della somministrazione, 3 mesi dopo l'inizio della somministrazione del dosaggio di 80 mg, e in seguito con cadenza periodica per il primo anno di trattamento. Attenzione particolare deve essere postaa quei pazienti che sviluppano elevati livelli di transaminasi sieriche, ed in questi pazienti, le rilevazioni debbono essere ripetute prontamente e quindi eseguite piu' frequentemente. Se i livelli delle transaminasi evidenziano un aumento, specialmente se questi aumentano finoa 3 volte il limite superiore della norma e sono persistenti, la Simvastadina deve essere sospesa. Il prodotto deve essere usato con cautelain pazienti che consumano quantita' sostenute di alcool. Come con altri farmaci ipolipemizzanti, aumenti moderati (inferiori a 3 volte il limite superiore della norma) delle transaminasi sieriche sono stati segnalati a seguito di trattamento con Simvastadina. Queste alterazionisono apparse subito dopo l'inizio del trattamento con Simvastadina, sono state spesso transitorie, non sono state accompagnate da alcun sintomo e non e' stata richiesta l'interruzione della terapia.

INTERAZIONI:

Interazioni con farmaci ipolipemizzanti che possono causare miopatia quando somministrati da soli Il rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi, risulta aumentato nel corso della somministrazione concomitantecon fibrati e niacina (acido nicotinico) (>= 1 g/die). Inoltre, vi e'una interazione farmacocinetica con gemfibrozil che porta ad un aumento dei livelli plasmatici di simvastatina. Quando simvastatina e fenofibrato vengono somministrati in concomitanza non vi e' evidenza che ilrischio di miopatia sia superiore alla somma dei rischi individuali connessi a ciascuno dei due farmaci. Per gli altri fibrati non sono disponibili dati adeguati di farmacovigilanza e farmacocinetica. Effettidi altri farmaci sulla simvastatina: Interazioni con il CYP3A4. La simvastatina e' un substrato del citocromo P450 3A4. I potenti inibitoridel citocromo P450 3A4 aumentano il rischio di miopatia e rabdomiolisiaumentando la concentrazione della attivita' inibitoria della HMG-CoAreduttasi nel plasma nel corso della terapia con simvastatina. Tali inibitori includono itraconazolo, ketoconazolo, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inibitori della proteasi dell'HIV, e nefazodone.La somministrazione concomitante di itraconazolo ha dato luogo ad unincremento superiore a piu' di 10 volte dell'esposizione alla simvastatina acida (il metabolita attivo beta-idrossiacido). La telitromicinaha causato un incremento pari ad 11 volte dell'esposizione alla simvastatina acida. Pertanto, l'associazione con itraconazolo, ketoconazolo,inibitori della proteasi dell'HIV, eritromicina, claritromicina, telitromicina e nefazodone e' controindicata. Se il trattamento con itraconazolo, ketoconazolo, eritromicina, claritromicina o telitromicina none' evitabile, la terapia con simvastatina deve essere sospesa nel corso del trattamento. Si deve agire con cautela quando si associa simvastatina con alcuni altri inibitori del CYP3A4 meno potenti: ciclosporina, verapamil, diltiazem. Ciclosporina. Il rischio di miopatia/rabdomiolisi e' aumentato da una somministrazione concomitante di ciclosporinain particolare con dosaggi piu' alti di simvastatina. Il dosaggio disimvastatina non deve pertanto superare i 10 mg/die nei pazienti in terapia concomitante con ciclosporina. Sebbene il meccanismo non sia stato completamente compreso, la ciclosporina ha mostrato di aumentare l'AUC degli inibitori della HMG-CoA reduttasi. L'aumento dell'AUC per lasimvastatina acida e' presumibilmente dovuto, in parte, all'inibizione del CYP3A4. Danazol: Il rischio di miopatia e rabdomiolisi e' aumentato dalla somministrazione concomitante di danazolo con dosaggi piu' alti di simvastatina. Gemfibrozil aumenta l'AUC della simvastatina acida di 1,9 volte possibilmente a causa dell'inibizione della via della glucuronidazione. Amiodarone e verapamil. Il rischio di miopatia e rabdomiolisi e' aumentato dalla somministrazione concomitante di amiodarone o verapamil con dosaggi piu' alti di simvastatina. In uno studio clinico in corso e' stata segnalata miopatia nel 6 % dei pazienti trattati con simvastatina 80 mg e amiodarone. Un'analisi degli studi clinicidisponibili ha mostrato un'incidenza di miopatia di circa l'1 % nei pazienti trattati con simvastatina 40 mg o 80 mg e verapamil. In uno studio di farmacocinetica, la somministrazione concomitante con verapamilha dato luogo ad un incremento pari a 2,3 volte dell'esposizione allasimvastatina acida presumibilmente a causa, in parte, dell'inibizionedel CYP3A4. Il dosaggio di simvastatina non deve pertanto superare i20 mg/die nei pazienti in terapia concomitante con amiodarone o verapamil, a meno che il beneficio clinico non sia verosimilmente superioreall'aumento del rischio di miopatia e di rabdomiolisi. Diltiazem: Un'analisi degli studi clinici disponibili ha mostrato un'incidenza di miopatia dell'1 % nei pazienti trattati con simvastatina 80 mg e diltiazem. Il rischio di miopatia nei pazienti che assumevano simvastatina 40mg non e' stato aumentato dal diltiazem assunto in concomitanza. In uno studio di farmacocinetica la somministrazione concomitante di diltiazem ha causato un aumento di 2,7 volte nell'esposizione alla simvastatina acida, probabilmente a causa dell'inibizione del CYP3A4. Il dosaggio di simvastatina non deve pertanto superare i 40 mg/die in pazientiin terapia concomitante con diltiazem, a meno che il beneficio cliniconon sia verosimilmente superiore all'aumento del rischio di miopatiae rabdomiolisi. Succo di pompelmo: Il succo di pompelmo inibisce il citocromo P450 3A4. L'assunzione concomitante di simvastatina e grandi quantita' (piu' di un litro al giorno) di succo di pompelmo ha dato luogo ad un aumento di 7 volte della esposizione alla simvastatina acida.Anche l'assunzione di 240 ml di succo di pompelmo al mattino e simvastatina alla sera ha dato luogo ad un aumento di 1,9 volte. L'assunzione di succo di pompelmo durante il trattamento con simvastatina deve pertanto essere evitata. La simvastatina non ha un effetto inibitorio sul citocromo P450 3A4. Non e' pertanto attesa una azione della simvastatina sulle concentrazioni plasmatiche delle sostanze metabolizzate attraverso il citocromo P450 3A4. In due studi clinici, uno in volontarinormali e l'altro in pazienti ipercolesterolemici, la simvastatina 20-40 mg/die ha avuto un modesto effetto di potenziamento degli anticoagulanti cumarinici: il tempo di protrombina riportato come InternationalNormalized Ratio (INR) e' aumentato da un basale di 1,7 a 1,8 e da unbasale di 2,6 a 3,4 nei volontari e nei pazienti in studio, rispettivamente. Sono stati segnalati casi molto rari di INR elevata. Nei pazienti trattati con anticoagulanti cumarinici, il tempo di protrombina deve essere determinato prima di iniziare il trattamento con simvastatina e con frequenza sufficiente nel corso delle prime fasi della terapiain modo da assicurare che non si verifichi alcuna alterazione significativa del tempo di protrombina. Una volta documentato un tempo di protrombina stabile, i tempi di protrombina possono essere monitorati agli intervalli raccomandati abitualmente per i pazienti in terapia con anticoagulanti cumarinici. Se il dosaggio di simvastatina viene modificato od interrotto si deve ripetere la medesima procedura. La terapia con simvastatina non e' stata associata a sanguinamento o ad alterazioni del tempo di protrombina in pazienti non in terapia con anticoagulanti.

EFFETTI INDESIDERATI:

Le frequenze dei seguenti effetti avversi, segnalati nel corso degli studi clinici e/o dell'uso post-marketing, sono classificate sulla basedella valutazione dei loro tassi di incidenza nel corso di ampi studiclinici di lungo termine controllati con placebo, inclusi l'HPS e il4S con 20.536 e 4.444 pazienti rispettivamente. Per l'HPS sono stati registrati solo eventi avversi seri oltre a mialgia, aumenti delle transaminasi sieriche e delle CK. Per il 4S sono stati registrati tutti gli effetti avversi elencati sotto. Se i tassi di incidenza riguardantila Simvastadina risultavano minori o simili a quelli relativi al placebo in questi studi, e vi erano segnalazioni di eventi spontanei ragionevolmente classificabili come correlati con rapporto di causalita', questi eventi avversi sono stati classificati come rari. Nell'HPS su 20.536 pazienti trattati con Simvastadina 40 mg/die (n = 10.269) o placebo (n = 10.267), i profili di sicurezza sono risultati paragonabili frapazienti trattati con Simvastadina 40 mg e pazienti trattati con placebo nei 5 anni di durata media dello studio. I tassi di interruzione del trattamento dovuta ad effetti collaterali sono risultati paragonabili (4,8 % nei pazienti trattati con Simvastadina 40 mg rispetto a 5,1% nei pazienti trattati con placebo). L'incidenza di miopatia e' statainferiore allo 0,1 % nei pazienti trattati con Simvastadina 40 mg. Visono stati livelli elevati delle transaminasi (superiori a 3 volte illimite superiore della norma con conferma attraverso test ripetuti) nello 0,21 % (n = 21) dei pazienti trattati con Simvastadina 40 mg rispetto allo 0,09 % (n = 9) dei pazienti trattati con placebo. Le frequenze degli eventi avversi sono ordinate secondo il seguente criterio: molto comune (> 1/10), comune (>= 1/100, < 1/10), non comune (>= 1/1.000, < 1/100), raro (>= 1/10.000, < 1/1.000), molto raro: (< 1/10.000) incluse segnalazioni isolate. Alterazioni del sangue e del sistema linfatico: Rari: anemia. Disturbi del sistema nervoso: Rari: cefalea, parestesia, capogiro, neuropatia periferica. Apparato gastrointestinale: Rari: stipsi, dolore addominale, meteorismo, dispepsia, diarrea, nausea, vomito, pancreatite. Sistema epatobiliare: Rari: epatite/ittero. Cute e annessi: Rari: eruzione cutanea, prurito, alopecia. Apparato muscoloscheletrico, tessuto connettivo e tessuto osseo: Rari: miopatia, rabdomiolisi, mialgia, crampi muscolari. Disordini generali e alterazionidel sito di somministrazione: Rari: astenia. E' stata segnalata raramente una apparente sindrome da ipersensibilita' che ha incluso alcunedelle seguenti caratteristiche: angioedema, sindrome lupus-simile, polimialgia reumatica, dermatomiosite, vasculite, trombocitopenia, eosinofilia, aumento della VES, artrite ed artralgia, orticaria, fotosensibilita', febbre, vampate, dispnea e malessere. Ricerche: Rari: aumenti delle transaminasi sieriche (alanina aminotransferasi, aspartato aminotransferasi, gamma-glutamil transpeptidasi), aumenti della fosfatasi alcalina; aumenti dei livelli della CK sierica.

GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO:

Gravidanza: Sinvat e' controindicato durante la gravidanza. La sicurezza nelle donne in gravidanza non e' stata stabilita. Non sono stati condotti studi clinici controllati con simvastatina nelle donne in gravidanza. Sono state ricevute segnalazioni rare di anomalie congenite a seguito di esposizione intrauterina agli inibitori della HMG-CoA reduttasi. Tuttavia, in un'analisi prospettiva di circa 200 gravidanze esposte durante il primo trimestre a Sinvat o ad un altro inibitore della HMG-CoA reduttasi strettamente correlato, l'incidenza di anomalie congenite e' risultata paragonabile a quella osservata nella popolazione generale. Questo numero di gravidanze e' stato statisticamente sufficiente ad escludere un aumento nelle anomalie congenite pari a 2,5 volte osuperiore rispetto all'incidenza di base. Sebbene non vi sia alcuna evidenza che l'incidenza di anomalie congenite nella progenie dei pazienti trattati con Sinvat od altri inibitori della HMG-CoA reduttasi strettamente correlati differisca da quella osservata nella popolazione generale, il trattamento delle madri con Sinvat puo' ridurre nel feto ilivelli del mevalonato, un precursore della biosintesi del colesterolo. L'aterosclerosi e' un processo cronico e abitualmente l'interruzione dei farmaci ipolipemizzanti durante la gravidanza dovrebbe avere unimpatto limitato sul rischio a lungo termine associato con la ipercolesterolemia primaria. Per queste ragioni, Sinvat non deve essere usatoin donne in gravidanza, che desiderano una gravidanza o sospettino unostato di gravidanza. Il trattamento con Sinvat deve essere sospeso per la durata della gravidanza o fino a che non sia stato determinato che la donna non e' in gravidanza. Allattamento: Non e' noto se la simvastatina o i suoi metaboliti vengono escreti nel latte materno. Poiche'molti farmaci vengono escreti nel latte materno e poiche' potrebberoverificarsi reazioni avverse serie, le donne che assumono Sinvat non devono allattare.