Simvastatina winth

Simvastatina winth è indicato per il trattamento di:

CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA:

Inibitore della HMG-CoA reduttasi.

INDICAZIONI:

Ipercolesterolemia. Trattamento dell'ipercolesterolemia primaria o della dislipidemia mista, in aggiunta alla dieta, quando la risposta alladieta e ad altri trattamenti non farmacologici (es. esercizio fisico,riduzione del peso corporeo) e' inadeguata.Trattamento dell'ipercolesterolemia familiare omozigote in aggiunta alla dieta e di altri trattamenti ipolipemizzanti (es. LDL aferesi) o se tali trattamenti non sonoappropriati. Prevenzione cardiovascolare. Riduzione della mortalita'e della morbilita' cardiovascolare in pazienti con malattia aterosclerotica cardiovascolare manifesta o diabete mellito, con livelli di colesterolo normali o aumentati, come coadiuvante per la correzione di altri fattori di rischio e di altre terapie cardioprotettive.

CONTROINDICAZIONI/EFFETTI SECONDARI:

Ipersensibilita' alla simvastatina o ad uno qualsiasi degli eccipientiEpatopatia in fase attiva o innalzamenti persistenti delle transaminasi sieriche senza causa evidente. Gravidanza e allattamento. Somministrazione concomitante di potenti inibitori del CYP3A4 (per es. itraconazolo, ketoconazolo, inibitori della proteasi dell'HIV, eritromicina, claritromicina, telitromicina e nefazodone).

POSOLOGIA:

L'intervallo di dosaggio e' di 5-80 mg/die somministrati per via oralein dose singola alla sera. Aggiustamenti del dosaggio, se richiesti,devono essere fatti ad intervalli di non meno di 4 settimane sino ad un massimo di 80 mg/die somministrati in una singola dose alla sera. Ildosaggio di 80 mg e' raccomandato solo nei pazienti con ipercolesterolemia di grado severo e ad alto rischio di complicazioni cardiovascolari. Ipercolesterolemia. Il paziente deve essere posto in regime di dieta standard ipocolesterolemica e deve continuare questa dieta duranteil trattamento con simvastatina. Il dosaggio iniziale e' usualmente di10-20 mg/die somministrato in dose singola alla sera. I pazienti peri quali e' necessaria un'ampia riduzione del C-LDL (superiore al 45 %)possono iniziare con 20-40 mg/die somministrati in dose singola allasera. Gli aggiustamenti del dosaggio, se necessari, devono essere eseguiti come specificato sopra. Ipercolesterolemia familiare omozigote. Sulla base dei risultati di uno studio clinico controllato, il dosaggioraccomandato e' di 40 mg/die di simvastatina alla sera o di 80 mg/diein tre dosi divise in 20 mg, 20 mg, e una dose alla sera di 40 mg. Inquesti pazienti simvastatina deve essere utilizzata in aggiunta ad altri trattamenti ipolipemizzanti (ad es. LDL aferesi) o se questi trattamenti non sono disponibili. Prevenzione cardiovascolare. Il dosaggioabituale di simvastatina e' da 20 a 40 mg/die somministrati in dose singola alla sera in pazienti ad alto rischio di cardiopatia coronarica(CHD, con o senza iperlipidemia). La terapia farmacologica puo' essereiniziata simultaneamente alla dieta e all'esercizio fisico. Gli aggiustamenti del dosaggio, se necessari, devono essere eseguiti come specificato sopra. Terapia concomitante. Simvastatina e' efficace da sola oin associazione ai sequestranti degli acidi biliari. La somministrazione deve avvenire o > 2 ore prima o > 4 ore dopo la somministrazione di un sequestrante degli acidi biliari. Per i pazienti che assumono ciclosporina, danazolo, gemfibrozil, altri fibrati (eccetto il fenofibrato) o niacina a dosaggi ipolipemizzanti (>= 1 g/die) in concomitanza asimvastatina, il dosaggio di simvastatina non deve superare i 10 mg/die. In pazienti che assumono amiodarone o verapamil in concomitanza a simvastatina, il dosaggio di simvastatina non deve superare i 20 mg/die. Dosaggio nell'insufficienza renale. Non sono necessarie modificazioni del dosaggio in pazienti con insufficienza renale moderata. In pazienti con insufficienza renale di grado severo (clearance della creatinina < 30 ml/ min), dosaggi superiori a 10 mg/die devono essere attentamente valutati e, se ritenuti necessari, somministrati con cautela. Usonegli anziani: Non sono necessari aggiustamenti del dosaggio. Uso neibambini e negli adolescenti. L'efficacia e la sicurezza dell'uso neibambini non sono state accertate. Simvastatina non e' pertanto raccomandata per l'uso pediatrico.

AVVERTENZE:

La simvastatina, come altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, occasionalmente causa miopatia, che si manifesta con dolore, dolorabilita' o debolezza muscolari associati ad innalzamenti dei livelli della creatinchinasi (CK) di oltre 10 volte il limite superiore della norma (LSN).La miopatia si manifesta a volte come rabdomiolisi con o senza insufficienza renale acuta secondaria a mioglobinuria e, molto raramente, sisono verificati esiti fatali. Il rischio di miopatia e' aumentato da alti livelli di attivita' inibitoria della HMG-CoA riduttasi nel plasma. Il rischio di miopatia/rabdomiolisi e' correlato al dosaggio. In studi clinici dove i pazienti sono stati attentamente monitorati e alcuniprodotti medicinali interagenti sono stati esclusi, l'incidenza di miopatia e' stata approssimativamente di 0,03% a 20 mg, 0,08% a 40 mg e0,4% a 80 mg. I livelli di creatinchinasi (CK) non devono essere misurati dopo esercizio intenso o in presenza di qualsiasi, plausibile causa alternativa di aumento di CK in quanto cio' rende difficile l'interpretazione dei dati. Se i livelli di CK sono significativamente elevatial basale (> 5 x LSN) questi vanno rimisurati dopo 5-7 giorni per confermare i risultati. Tutti i pazienti che iniziano la terapia con simvastatina o che aumentano il dosaggio della stessa, devono essere informati del rischio di miopatia ed istruiti a riportare immediatamente qualsiasi tipo di dolore, dolorabilita' o debolezza muscolari non spiegabili. Deve essere esercitata cautela in pazienti con fattori predisponenti per la rabdomiolisi. Allo scopo di stabilire un valore di riferimento al basale, si deve misurare il livello di CK prima di iniziare iltrattamento nei casi seguenti:Anziani (eta' > 70 anni); Disfunzione renale; Ipotiroidismo non controllato; Storia personale o familiare didisordini muscolari ereditari; Presenza di episodi pregressi di tossicita' muscolare con una statina o un fibrato; Abuso di alcool. Se il paziente ha avuto una precedente esperienza di disordini muscolari durante il trattamento con un fibrato od una statina, il trattamento con unmembro differente della classe deve essere iniziato con cautela. Se ilivelli di CK sono significativamente elevati al basale (> 5 x LSN),non deve essere iniziato il trattamento. Se durante il trattamento conuna statina il paziente riferisce la comparsa di dolorabilita', debolezza o crampi muscolari, occorre misurare i livelli di CK. Se questi livelli di CK risultano significativamente elevati (> 5 x LSN), in assenza di esercizio fisico intenso, occorre interrompere il trattamento.Si deve considerare l'interruzione del trattamento se i sintomi muscolari sono di grado severo e causano disagio quotidiano, anche se i valori di CK risultino < 5 x LSN. Solo se la sintomatologia regredisce edi livelli di CK tornano alla normalita', si puo' prendere in considerazione la reintroduzione della statina o l'introduzione di una statinaalternativa al piu' basso dosaggio e sotto stretto monitoraggio. La terapia con simvastatina deve essere temporaneamente interrotta qualchegiorno prima di interventi di chirurgia maggiore di elezione e in casodi comparsa di qualsiasi condizione medica o chirurgica importante. Il rischio di miopatia e rabdomiolisi e' aumentato anche dall'uso concomitante di altri fibrati, niacina a dosaggi ipolipemizzanti (>= 1 g/die) o dall'uso concomitante di amiodarone o verapamil con i dosaggi piu' elevati di simvastatina. Vi e' anche un leggero aumento del rischioquando diltiazem viene utilizzato con simvastatina 80 mg. Se il trattamento con itraconazolo, ketoconazolo, eritromicina, claritromicina o telitromicina non puo' essere evitato, la terapia con simvastatina deveessere sospesa durante il trattamento. Inoltre, si deve agire con cautela quando si associa simvastatina con alcuni altri inibitori meno potenti del CYP3A4: ciclosporina, verapamil, diltiazem. L'assunzione concomitante di succo di pompelmo e simvastatina deve essere evitata. Ildosaggio di simvastatina non deve superare i 10 mg/die in pazienti interapia concomitante con ciclosporina, danazolo, gemfibrozil, o dosaggi ipolipemizzanti di niacina (>= 1 g/die). L'uso in associazione di simvastatina con gemfibrozil deve essere evitato a meno che i benefici non siano verosimilmente superiori all'aumento dei rischi che tale associazione comporta. Si deve agire con cautela quando il fenofibrato viene prescritto con la simvastatina, in quanto entrambi i farmaci possono causare miopatia se somministrati da soli. Negli studi clinici in alcuni pazienti adulti che ricevevano simvastatina si sono verificati aumenti persistenti delle transaminasi sieriche (fino a > 3 x LSN). Quando in questi pazienti la simvastatina e' stata interrotta o sospesa, ilivelli delle transaminasi di solito sono tornati lentamente ai livelli di pretrattamento. I pazienti per i quali e' stato stabilito un dosaggio di 80 mg devono essere sottoposti ad un ulteriore test prima della somministrazione, 3 mesi dopo l'inizio della somministrazione del dosaggio di 80 mg, e in seguito con cadenza periodica (ad es. ogni 6 mesi) per il primo anno di trattamento. Attenzione particolare deve essere posta a quei pazienti che sviluppano elevati livelli di transaminasi sieriche, ed in questi pazienti, le rilevazioni debbono essere ripetute prontamente e quindi eseguite piu' frequentemente. Se i livelli delle transaminasi evidenziano un aumento, specialmente se questi aumentano fino a 3 x LSN e sono persistenti, la simvastatina deve essere sospesa. Il prodotto deve essere usato con cautela in pazienti che consumano quantita' considerevoli di alcool. Come con altri farmaci ipolipemizzanti, aumenti moderati (< 3 x LSN) delle transaminasi sieriche sonostati segnalati a seguito della terapia con simvastatina. Queste alterazioni sono apparse subito dopo l'inizio della terapia con simvastatina, sono state spesso transitorie, non sono state accompagnate da alcun sintomo e non e' stata richiesta l'interruzione del trattamento. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, carenza di Lapp lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo farmaco.

INTERAZIONI:

Interazioni farmacodinamiche. Interazioni con farmaci ipolipemizzantiche possono causare miopatia quando somministrati da soli. Il rischiodi miopatia, inclusa la rabdomiolisi, risulta aumentato nel corso della somministrazione concomitante con fibrati e niacina (acido nicotinico) (>= 1 g/die). Inoltre, vi e' una interazione farmacocinetica con gemfibrozil che porta ad un aumento dei livelli plasmatici di simvastatina. Quando simvastatina e fenofibrato vengono somministrati in concomitanza non vi e' evidenza che il rischio di miopatia sia superiore allasomma dei rischi individuali connessi a ciascuno dei farmaci. Per glialtri fibrati non sono disponibili dati adeguati di farmacovigilanzae di farmacocinetica. Interazioni farmacocinetiche. Effetti di altri farmaci sulla simvastatina. Interazioni che interessano il CYP3A4. La simvastatina e' un substrato del citocromo P450 3A4. I potenti inibitori del citocromo P450 3A4 aumentano il rischio di miopatia e rabdomiolisi aumentando la concentrazione dell'attivita' inibitoria della HMG-CoA reduttasi nel plasma nel corso della terapia con simvastatina. Taliinibitori includono itraconazolo, ketoconazolo, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inibitori della proteasi dell'HIV, e nefazodone. La somministrazione concomitante di itraconazolo ha dato luogo ad unincremento superiore a piu' di 10 volte dell'esposizione alla simvastatina acida (il metabolita attivo beta-idrossiacido). La telitromicinaha causato un incremento pari ad 11 volte dell'esposizione alla simvastatina acida.Pertanto, l'associazione con itraconazolo, ketoconazolo,inibitori della proteasi dell'HIV, eritromicina, claritromicina, telitromicina e nefazodone e' controindicata. Se il trattamento con itraconazolo, ketoconazolo, eritromicina, claritromicina o telitromicina none' evitabile, la terapia con simvastatina deve essere sospesa nel corso del trattamento. Si deve agire con cautela quando si associa simvastatina con alcuni altri inibitori del CYP3A4 meno potenti: ciclosporina, verapamil, diltiazem. Ciclosporina. Il rischio di miopatia/rabdomiolisi e' aumentato da una somministrazione concomitante di ciclosporinain particolare con dosaggi piu' alti di simvastatina. Il dosaggio disimvastatina non deve pertanto superare i 10 mg/die nei pazienti in terapia concomitante con ciclosporina. Sebbene il meccanismo non sia stato completamente compreso, la ciclosporina aumenta l'AUC della simvastatina acida; questo aumento presumibilmente e' dovuto, in parte, all'inibizione del CYP3A4. Danazolo. Il rischio di miopatia e rabdomiolisie' aumentato dalla somministrazione concomitante di danazolo con dosaggi piu' alti di simvastatina. Gemfibrozil. Gemfibrozil aumenta l'AUC della simvastatina acida di 1,9 volte forse a causa dell'inibizione della via della glucuronidazione. Amiodarone e verapamil. Il rischio di miopatia e rabdomiolisi e' aumentato dalla somministrazione concomitante di amiodarone o verapamil con dosaggi piu' alti di simvastatina. Inuno studio clinico in corso e' stata segnalata miopatia nel 6 % dei pazienti trattati con simvastatina 80 mg e amiodarone. Un'analisi deglistudi clinici disponibili ha mostrato un'incidenza di miopatia di circa l'1 % nei pazienti trattati con simvastatina 40 mg o 80 mg e verapamil. In uno studio di farmacocinetica, la somministrazione concomitantecon verapamil ha dato luogo ad un incremento pari a 2,3 volte nell'esposizione alla simvastatina acida presumibilmente a causa, in parte, dell'inibizione del CYP3A4. Il dosaggio di simvastatina non deve pertanto superare i 20 mg/die nei pazienti in terapia concomitante con amiodarone o verapamil, a meno che il beneficio clinico non sia verosimilmente superiore all'aumento del rischio di miopatia e di rabdomiolisi. Diltiazem. Un'analisi degli studi clinici disponibili ha mostrato un'incidenza di miopatia dell'1 % nei pazienti trattati con simvastatina 80mg e diltiazem. Il rischio di miopatia nei pazienti che assumevano simvastatina 40 mg non e' stato aumentato dal diltiazem assunto in concomitanza. In uno studio di farmacocinetica la somministrazione concomitante di diltiazem ha causato un aumento di 2,7 volte nell'esposizionealla simvastatina acida, probabilmente a causa dell'inibizione del CYP3A4. Il dosaggio di simvastatina non deve pertanto superare i 40 mg/die in pazienti in terapia concomitante con diltiazem, a meno che il beneficio clinico non sia verosimilmente superiore all'aumento del rischio di miopatia e di rabdomiolisi. Succo di pompelmo. Il succo di pompelmo inibisce il citocromo P450 3A4. L'assunzione concomitante di grandiquantita' (piu' di un litro al giorno) di succo di pompelmo e simvastatina ha dato luogo ad un aumento di 7 volte nell'esposizione alla simvastatina acida. Anche l'assunzione di 240 ml di succo di pompelmo almattino e simvastatina alla sera ha dato luogo ad un aumento di 1,9 volte. L'assunzione di succo di pompelmo durante il trattamento con simvastatina deve pertanto essere evitata. Anticoagulanti orali. In due studi clinici, uno in volontari normali e l'altro in pazienti ipercolesterolemici, la simvastatina 20-40 mg/die ha avuto un modesto effetto dipotenziamento degli anticoagulanti cumarinici: il tempo di protrombina riportato come International Normalized Ratio (INR) e' aumentato daun basale di 1,7 a 1,8 e da un basale di 2,6 a 3,4 nei volontari e neipazienti in studio, rispettivamente. Sono stati segnalati casi moltorari di INR elevata. Nei pazienti trattati con anticoagulanti cumarinici, il tempo di protrombina deve essere determinato prima di iniziareil trattamento con simvastatina e con frequenza sufficiente nel corsodelle prime fasi della terapia in modo da assicurare che non si verifichi alcuna alterazione significativa del tempo di protrombina. Una volta documentato un tempo di protrombina stabile, i tempi di protrombinapossono essere monitorati agli intervalli raccomandati abitualmente per i pazienti in terapia con anticoagulanti cumarinici. Se il dosaggiodi simvastatina viene modificato od interrotto si deve ripetere la medesima procedura. La terapia con simvastatina non e' stata associata asanguinamento o ad alterazioni del tempo di protrombina in pazienti non in terapia con anticoagulanti. Effetti della simvastatina sulla farmacocinetica di altri prodotti medicinali. La simvastatina non ha un effetto inibitorio sul citocromo P450 3A4. Non e' pertanto attesa un'azione della simvastatina sulle concentrazioni plasmatiche delle sostanze metabolizzate attraverso il citocromo P450 3A4.

EFFETTI INDESIDERATI:

Le frequenze dei seguenti eventi avversi che sono stati segnalati nelcorso degli studi clinici e/o dell'uso post-marketing, sono classificate sulla base della valutazione dei loro tassi di incidenza nel corsodi ampi studi clinici di lungo termine controllati con placebo, inclusi l'HPS e il 4S con 20.536 e 4.444 pazienti rispettivamente. Nel casodell'HPS sono stati registrati solo eventi avversi di grado severo nonche' mialgia, aumenti delle transaminasi sieriche e della CK. Nel casodi 4S sono stati registrati tutti gli eventi avversi elencati sotto.Se i tassi di incidenza riguardanti la simvastatina risultavano minorio simili a quelli relativi al placebo in questi studi, e vi erano segnalazioni di eventi spontanei ragionevolmente classificabili come correlati con rapporto di causalita', questi eventi avversi sono stati classificati come "rari". Nell'HPS su 20.536 pazienti trattati con 40 mg/die di simvastatina (n = 10.269) o placebo (n = 10.267), i profili disicurezza sono risultati paragonabili fra pazienti trattati con simvastatina 40 mg e pazienti trattati con placebo nei 5 anni di durata media dello studio. I tassi di interruzione del trattamento dovuti ad effetti collaterali sono risultati paragonabili (4,8 % nei pazienti trattati con simvastatina 40 mg rispetto a 5,1 % nei pazienti trattati con placebo). L'incidenza di miopatia e' stata inferiore allo 0,1 % nei pazienti trattati con simvastatina 40 mg. Vi sono stati livelli elevati delle transaminasi (> 3 x LSN confermati da test ripetuti) nello 0,21 %(n = 21) dei pazienti trattati con simvastatina 40 mg rispetto allo 0,09 % (n = 9) dei pazienti trattati con placebo. Le frequenze degli eventi avversi sono ordinate secondo il seguente criterio: Molto comune(> 1/10), Comune (>= 1/100, < 1/10), Non comune (>= 1/1.000, < 1/100),Raro (>= 1/10.000, < 1/1.000), Molto raro (< 1/10.000) incluse segnalazioni isolate. Esami diagnostici: Rari: aumenti delle transaminasi sieriche (alanina aminotransferasi, aspartato aminotransferasi, gamma-glutamil transpeptidasi, aumenti della fosfatasi alcalina; aumenti dei livelli della CK sierica. Patologie del sistema emolinfopoietico: Rari:anemia. Patologie del sistema nervoso: Rari: cefalea, parestesia, capogiro, neuropatia periferica. Patologie gastrointestinali: Rari: stipsi, dolore addominale, meteorismo, dispepsia, diarrea, nausea, vomito,pancreatite. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: Rari: eruzione cutanea, prurito, alopecia. Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: Rari: miopatia, rabdomiolisi, mialgia,crampi muscolari. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione: Rari: astenia. Patologie epatobiliari: Rari: epatite/ittero. E' stata segnalata raramente una apparente sindrome da ipersensibilita' che ha incluso alcune delle seguenti caratteristiche:angioedema, sindrome lupus-simile, polimialgia reumatica, dermatomiosite, vasculite, trombocitopenia, eosinofilia, aumento della VES, artrite ed artralgia, orticaria, fotosensibilita', febbre, vampate, dispneae malessere.

GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO:

Gravidanza: Simvastatina e' controindicata durante la gravidanza. La sicurezza nelle donne in gravidanza non e' stata stabilita. Non sono stati condotti studi clinici controllati con simvastatina nelle donne ingravidanza. Sono state ricevute segnalazioni rare di anomalie congenite a seguito di esposizione intrauterina agli inibitori della HMG-CoAreduttasi. Tuttavia, in un'analisi prospettiva di circa 200 gravidanzeesposte durante il primo trimestre a simvastatina o ad un altro inibitore della HMG-CoA riduttasi strettamente correlato, l'incidenza di anomalie congenite e' risultata paragonabile a quella osservata nella popolazione generale. Questo numero di gravidanze e' stato statisticamente sufficiente ad escludere un aumento nelle anomalie congenite pari a2,5 volte o superiore rispetto all'incidenza di base. Sebbene non visia alcuna evidenza che l'incidenza di anomalie congenite nella progenie dei pazienti trattati con il farmaco od altri inibitori della HMG-CoA riduttasi strettamente correlati differisca da quella osservata nella popolazione generale, il trattamento delle madri con Simvastatina puo' ridurre nel feto i livelli del mevalonato, un precursore della biosintesi del colesterolo. L'aterosclerosi e' un processo cronico e abitualmente l'interruzione dei farmaci ipolipemizzanti durante la gravidanza dovrebbe avere un impatto limitato sul rischio a lungo termine associato con la ipercolesterolemia primaria. Per queste ragioni, simvastatina non deve essere usata in donne in gravidanza, che desiderano iniziare una gravidanza o sospettino uno stato di gravidanza. Il trattamento con simvastatina deve essere sospeso per la durata della gravidanza o fino a che non sia stato determinato che la donna non e' in gravidanza. Allattamento: Non e' noto se la simvastatina o i suoi metabolitisiano escreti nel latte materno. Poiche' molti farmaci vengono escreti nel latte materno e poiche' potrebbero verificarsi reazioni avverseserie, le donne che assumono simvastatina non devono allattare i lorobambini.