Simvastatina ratio

Simvastatina ratio è indicato per il trattamento di:

DENOMINAZIONE:

SIMVASTATIN RATIOPHARM, COMPRESSE RIVESTITE CON FILM

CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA:

Inibitori della HMG-CoA reduttasi.

PRINCIPI ATTIVI:

Simvastatina.

ECCIPIENTI:

Nucleo della compressa: lattosio anidro cellulosa microcristallina amido di mais pregelatinizzato butilidrossianisolo magnesio stearato talco. Rivestimento con film: Idrossipropilcellulosa ipromellosa titanio diossido

INDICAZIONI:

Ipercolesterolemia. Trattamento dell'ipercolesterolemia primaria o della dislipidemia mista in associazione alla dieta, quando la risposta alla dieta e ad altri trattamenti non farmacologici (es. esercizio fisico, riduzione del peso corporeo) e' inadeguata. Trattamento dell'ipercolesterolemia familiare omozigote in associazione alla dieta e di altri trattamenti ipolipemizzanti (es. LDL aferesi) o se tali trattamentinon sono appropriati. Prevenzione cardiovascolare Riduzione della mortalita' e della morbilita' cardiovascolare in pazienti con malattia aterosclerot cardiovascolare manifesta o diabete mellito, con livelli dicolesterolo normali o aumentati, come coadiuvante per la correzione dialtri fattori di rischio e di altre terapie cardioprotettive.

CONTROINDICAZIONI/EFFETTI SECONDARI:

Ipersensibilita' alla simvastatina o ad uno qualsiasi degli eccipienti. Epatopatia in fase attiva o innalzamenti inspiegabili e persistentidelle transaminasi sieriche. Gravidanza e allattamento. Somministrazione concomitante di potenti inibitori del CYP3A4 (es. itraconazolo, ketoconazolo, fluconazolo, posaconazolo, inibitori della proteasi dell'HIV [es. nelfinavir], eritromicina, claritromicina, telitromicina e nefazodone).

POSOLOGIA:

Il dosaggio e' di 5-80 mg/die per via orale in dose singola alla sera.Eventuali aggiustamenti del dosaggio, se richiesti, devono essere fatti a intervalli di non meno di 4 settimane, sino ad un massimo di 80 mg/die somministrati in dose singola alla sera. La dose di 80 mg e' raccomandata solo nei pazienti con ipercolesterolemia grave e ad alto rischio di complicazioni cardiovascolari. Ipercolesterolemia Il pazientedeve essere posto in regime di dieta standard ipocolesterolemica e deve continuare questa dieta durante il trattamento con il farmaco. La dose iniziale abituale e' di 10-20 mg/die in dose singola alla sera. I pazienti che richiedono un'ampia riduzione del C-LDL (> 45 %) possono iniziare il trattamento con dosi di 20-40 mg/die in dose singola alla sera. Gli eventuali aggiustamenti del dosaggio, se richiesti, devono essere eseguiti come indicato sopra. Ipercolesterolemia familiare omozigote Sulla base dei risultati di uno studio clinico controllato, il dosaggio raccomandato e' di 40 mg/die alla sera o 80 mg/die in 3 dosi divise di 20 mg, 20 mg, e una dose alla sera di 40 mg. In questi pazientideve essere usato in aggiunta ad altri trattamenti ipolipemizzanti (per es. LDL aferesi) o se questi trattamenti non sono disponibili. Prevenzione cardiovascolare La dose abituale e' di 20-40 mg/die in dose singola alla sera, in pazienti ad alto rischio di cardiopatia coronarica(CHD, con o senza iperlipidemia). La terapia farmacologica puo' essere iniziata simultaneamente alla dieta e all'esercizio fisico. Gli aggiustamenti del dosaggio, se necessari, devono essere eseguiti come indicato sopra. Terapia concomitante: e' efficace da solo o in associazione ai sequestranti degli acidi biliari. La somministrazione deve avvenire > 2 ore prima o > 4 ore dopo la somministrazione di un sequestrantedegli acidi biliari. In pazienti che assumono ciclosporina, danazolo,gemfibrozil, altri fibrati (eccetto il fenofibrato) o niacina a dosaggi ipolipemizzanti (> l g/die) in concomitanza con il medicinale, la dose non deve superare 10 mg/die. In pazienti che assumono amiodarone overapamil in concomitanza con il farmaco, la dose del medicinale nondeve superare 20 mg/die Dosaggio nell'insufficienza renale Nessun aggiustamento del dosaggio e' necessario in caso di insufficienza renale moderata. In pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/min), dosaggi superiori a 10 mg/die devono essere attentamente valutati e, se ritenuti necessari, somministrati con cautela. Uso negli anziani Non sono necessari aggiustamenti del dosaggio. Uso nei bambini e negli adolescenti L'efficacia e la sicurezza di impiego nei bambini non sono state stabilite. Pertanto non e' raccomandato per l'uso pediatrico.

CONSERVAZIONE:

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

AVVERTENZE:

Miopatia/Rabdomiolisi. Puo' causare miopatia, che si manifesta con dolore, sensibilita' o debolezza muscolare, con valori di creatinchinasi(CK) superiori di dieci volte il limite normale (ULN); talvolta apparein forma di rabdomiolisi con o senza insufficienza renale acuta secondaria a mioglobinuria, e solo raramente sono stati riportati casi conesiti fatali. Il rischio e' aumentato da alti livelli di attivita' inibitoria della HMG-CoA reduttasi nel plasma. Il rischio di miopatia/rabdomiolisi e' correlato alla dose. Dall'analisi dei dati derivanti da uno studio clinico, l'incidenza di miopatia e' stata approssimatamentedello 0,02 %, 0,08 % e 0,53 % con dosi rispettivamente di 20, 40 e 80mg/die. In questi studi, alcuni medicinali con possibili interazioni sono stati esclusi. La creatinchinasi (CK) non deve essere misurata dopo uno strenuo esercizio fisico o in presenza di altre cause alternative plausibili di aumento di CK. Se i livelli basali di CK sono significativamente elevati (> 5 x ULN), devono essere rimisurati 5 o 7 giornipiu' tardi, per confermare i risultati. E' necessaria cautela in pazienti con fattori predisponenti per la rabdomiolisi. Il livello di CK deve essere misurato prima di iniziare il trattamento nei seguenti casi:anziani (eta' > 70 anni); compromissione renale; ipotiroidismo non controllato; storia personale o familiare di malattie muscolari ereditarie; antecedenti di tossicita' muscolare con statine o fibrati; abuso di alcol. In tali situazioni, e' opportuno valutare il rischio del trattamento in relazione ai possibili benefici, e si raccomanda il monitoraggio clinico del paziente. Nel caso in cui il paziente abbia precedentemente sofferto di malattie muscolari a seguito dell'uso di fibrati ostatine, l'eventuale trattamento con un altro farmaco della stessa categoria deve essere iniziato con cautela. Se i valori basali di CK sono significativamente elevati, il trattamento non deve essere iniziato.Se il dolore, la debolezza o i crampi muscolari compaiono mentre il paziente e' in trattamento con una statina, e' necessario misurare i livelli di CK. Se questi, in assenza di strenuo esercizio fisico, appaiono significativamente elevati, il trattamento deve essere interrotto.Se i sintomi muscolari sono gravi e causano disturbi quotidiani anchese i livelli di CK sono < 5 x ULN, considerare l'interruzione del trattamento. Se si sospetta miopatia, interrompere il trattamento. Se i sintomi si risolvono e i valori di CK rientrano nella norma, considerarela reintroduzione della statina precedentemente usata o l'introduzione di una statina alternativa alla precedente, usando il dosaggio piu'basso e attuando uno stretto monitoraggio. La terapia deve essere temporaneamente interrotta qualche giorno prima di eventuali interventi dialta chirurgia e in caso di sopravvenienza di altre condizioni mediche o chirurgiche ad alto rischio. Il rischio di miopatia e rabdomiolisiaumenta significativamente con l'uso concomitante di simvastatina e potenti inibitori del CYP3A4 (come itraconazolo, ketoconazolo, fluconazolo, posaconazolo, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inibitori della proteasi dell'HIV [es. nelfinavir], nefazodone), come pure di gemfibrozil, ciclosporina e danazolo. Il rischio di miopatia o rabdomiolisi e' aumentato anche dall'uso concomitante di altri fibrati, niacina a dosaggi ipolipemizzanti (> 1 g/die) o amiodarone o verapamil con dosi superiori di simvastatina. Un leggero aumento del rischio compare anche in caso di uso concomitante di diltiazem e simvastatina 80 mg. Conseguentemente, per quel che riguarda gli inibitori del CYP3A4, l'uso concomitante di simvastatina e itraconazolo, ketoconazolo, fluconazolo, posaconazolo, inibitori della proteasi dell'HIV (es. nelfinavir), eritromicina, claritromicina, telitromicina e nefazodone e' controindicato. Se il trattamento con itraconazolo, ketoconazolo, fluconazolo,posaconazolo, eritromicina, claritromicina o telitromicina e' inevitabile, la terapia con la simvastatina deve essere sospesa durante il corso di tali trattamenti. E' richiesta cautela nella combinazione di simvastatina con alcuni inibitori del CYP3A4 meno potenti: ciclosporina,verapamil, diltiazem. La cosomministrazione di succo di pompelmo e ilfarmaco deve essere evitata. La dose non deve superare 10 mg al giorno in pazienti in terapia concomitante con danazolo, ciclosporina, gemfibrozil, o niacina a dosi ipolipemizzanti (> 1 g/die). L'uso combinatodi simvastatina e gemfibrozil deve essere evitato, a meno che i probabili benefici siano superiori ai possibili rischi di questa combinazione. I benefici dell'uso combinato di simvastatina 10 mg al giorno conaltri fibrati (eccetto il fenofibrato), niacina o ciclosporina devonoessere attentamente valutati rispetto ai potenziali rischi di queste combinazioni. Cautela e' richiesta nella prescrizione di fenofibrato con simvastatina, poiche' entrambi possono causare miopatia quando somministrati da soli. L'uso combinato di simvastatina a dosi superiori a 20 mg al giorno con amiodarone o verapamil deve essere evitato, a menoche i benefici clinici superino il rischio di miopatia. Sono stati riportati persistenti incrementi (fino a > 3 x ULN) delle transaminasi sieriche in alcuni pazienti adulti che assumevano simvastatina. Alla sospensione o interruzione del trattamento con simvastatina, i livelli ditransaminasi di questi pazienti si assestavano lentamente sui valoridi pretrattamento. Eseguire test di funzionalita' epatica prima di iniziare il trattamento e anche successivamente, qualora sia clinicamenteindicato. I pazienti assegnati alla dose di 80 mg devono eseguire untest addizionale prima dell'assegnazione, 3 mesi dopo l'assegnazione alla dose di 80 mg e periodicamente successivamente per il primo anno di trattamento. Una speciale attenzione e' richiesta per quei pazientiche sviluppano elevati livelli di transaminasi sieriche, per i quali le misurazioni devono essere ripetute prontamente ed eseguite con maggior frequenza. Se i livelli di transaminasi mostrano un percorso di progressione, ed in particolare se superano la soglia di 3 x ULN ed assumono carattere di persistenza, il trattamento con il farmaco deve essere interrotto. Il prodotto deve essere usato con cautela in pazienti che consumano notevoli quantita' di alcol. Come per altri agenti ipolipemizzanti, a seguito della terapia con simvastatina sono stati riportati moderati (< 3 x ULN) incrementi delle transaminasi sieriche. Questemodificazioni sono apparse subito dopo l'inizio della terapia con la simvastatina, erano spesso di natura transitoria, non erano accompagnate da sintomi e non hanno richiesto l'interruzione del trattamento. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di Lapp lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

INTERAZIONI:

Interazioni farmacodinamiche. Il rischio di miopatia aumenta con somministrazione concomitante di fibrati e niacina (acido nicotinico) (>1 g/die). Vi e' inoltre un'interazione farmacocinetica con il gemfibrozilche genera aumento dei livelli plasmatici di simvastatina. Interazioni tra farmaci associate a incremento del rischio di miopatia/rabdomiolisi. Potenti inibitori di CYP3A4. Itraconalzolo, ketoconazolo, fluconazolo, posaconazolo, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inibitori della proteasi dell'HIV (es. Nelfinavir), nefazodone: Controindicati con Simvastatina. Gemfobrozil: evitare, ma, se necessario, non superare 10 mg di simvastatina al giorno. Ciclosporina, danazolo, altri fibrati (eccetto il fenofibrato), niacina (>=1 g/die); non superare 10mg di simvastatina al giorno. Amiodarone, verpamil: non superare 20 mgdi simvastatina al giorno. Diltiazem: non superare 40 mg di simvastatina al giorno. Succo di pompelmo: evitare l'assunzione di succo di pompelmo durante l'uso della simvastatina. Effetti di altri farmaci sullasimvastatina Interazioni con il CYP3A4. La Simvastatina e' un substrato del citocromo P450 3A4. I potenti inibitori del citocromo P450 3A4aumentano il rischio di miopatia e rabdomiolisi, dovuto all'aumento della concentrazione dell'attivita' inibitoria della HMG-CoA reduttasi nel plasma nel corso della terapia con simvastatina. Questi inibitori comprendono i seguenti agenti: itraconazolo, ketoconazolo, fluconazolo,posaconazolo, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inibitoridella proteasi dell'HIV, e nefazodone. La somministrazione concomitante di itraconazolo ha indotto un aumento superiore a piu' di 10 volte dell'esposizione alla simvastatina acida (il metabolita beta-idrossiacido attivo). La telitromicina ha indotto un aumento pari a 11 volte dell'esposizione alla simvastatina acida. Pertanto la combinazione con itraconazolo, ketoconazolo, fluconazolo, posaconazolo, inibitori della proteasi dell'HIV, eritromicina, claritromicina telitromicina e nefazodone e' controindicata. Se il trattamento con itraconazolo, ketoconazolo, fluconazolo, posaconazolo, eritromicina, claritromicina o telitromicina non e' evitabile, sospendere la terapia durante il corso del trattamento con tali farmaci. Si richiede cautela nella combinazione di simvastatina con altri inibitori del CYP3A4 meno potenti: ciclosporina,verapamil, diltiazem. Ciclosporina Il rischio di miopatia/rabdomiolisiaumenta con la somministrazione concomitante di ciclosporina, in particolare con dosi piu' alte di simvastatina. Quindi la dose non deve superare 10 mg al giorno in pazienti in terapia concomitante con ciclosporina. La ciclosporina ha mostrato di aumentare l'AUC della simvastatina acida, presumibilmente, in parte, a seguito dell'inibizione del CYP3A4. Danazolo. Il rischio di miopatia e rabdomiolisi aumenta con la co-somministrazione di danazolo e dosi piu' alte di simvastatina. Gemfibrozil aumenta l'AUC della simvastatina acida di 1,9 volte, forse a causa dell'inibizione della via della glucuronidazione. Amiodarone e verapamil Il rischio di miopatia e rabdomiolisi aumenta a seguito della co-somministrazione di amiodarone o verapamil con dosi piu' elevate di simvastatina. In uno studio clinico in svolgimento, e' stata segnalatamiopatia nel 6 % dei pazienti trattati con simvastatina 80 mg e amiodarone. Un'analisi degli studi clinici disponibili ha mostrato un'incidenza di miopatia di circa l'1 % nei pazienti trattati con simvastatina40 mg o 80 mg e verapamil. In uno studio di farmacocinetica, la somministrazione concomitante di verapamil ha dato luogo ad un incremento pari a 2.3 volte dell'esposizione alla simvastatina acida, presumibilmente a causa, in parte, dell'inibizione del CYP3A4. La dose di simvastatina non deve pertanto superare 20 mg al giorno in pazienti trattati contemporaneamente con amiodarone o verapamil, a meno che i benefici potenziali non siano superiori al rischio di miopatia e rabdomiolisi. Diltiazem. Un'analisi degli studi clinici disponibili ha mostrato un'incidenza di miopatia dell'1 % nei pazienti trattati con simvastatina 80 mg e diltiazem. Il rischio di miopatia nei pazienti che assumevano simvastatina 40 mg non e' aumentato dalla concomitante assunzione di diltiazem. La somministrazione concomitante di diltiazem ha causato un aumento di 2,7 volte nell'esposizione alla simvastatina acida, probabilmente a causa dell'inibizione del CYP3A4. La dose non deve pertanto superare 40 mg al giorno in pazienti in trattamento concomitante con diltiazem, a meno che i benefici potenziali non siano superiori al rischio di miopatia e rabdomiolisi. Amlodipina. La somministrazione concomitante di amlodipina ha causato un aumento di 1,4 volte delle concentrazioni di picco (Cmax) e di 1,3 volte nell'esposizione totale (area sotto la curva concentrazione-tempo, AUC) ai metaboliti attivi della simvastatina, senza influenzare l'effetto ipocolesterolemico. La rilevanza clinica dell'interazione e' sconosciuta. Succo di pompelmo Il succo di pompelmo inibisce il citocromo P450 3A4. L'assunzione concomitante di grandi quantita' (piu' di 1 litro al giorno) di succo di pompelmo e simvastatina ha indotto un aumento di 7 volte dell'esposizione alla simvastatina acida. L'assunzione di 240 ml di succo di pompelmo al mattino esimvastatina alla sera ha prodotto un aumento pari a 1,9 volte. Anticoagulanti orali. In due studi clinici, uno in volontari normali e l'altro in pazienti ipercolesterolemici, la simvastatina 20-40 mg/die ha indotto un modesto effetto di potenziamento degli anticoagulanti cumarinici: il tempo di protrombina, riportato come International NormalizedRatio (INR), e' aumentato da un basale di 1,7 a 1,8 e da un basale di2,6 a 3,4 nei volontari e nei pazienti in studio, rispettivamente. Sono stati segnalati rari casi di INR elevato. Nei pazienti trattati conanticoagulanti cumarinici, il tempo di protrombina deve essere determinato prima di iniziare il trattamento con simvastatina e con frequenza sufficiente nel corso delle prime fasi della terapia, in modo da assicurare che non si verifichi alcuna alterazione significativa del tempo di protrombina. Una volta documentato un tempo di protrombina stabile, i tempi di protrombina possono essere monitorati agli intervalli raccomandati abitualmente per i pazienti in terapia con anticoagulanti cumarinici. Se la dose di simvastatina viene modificata o sospesa, si deve ripetere la medesima procedura. La terapia con simvastatina non e'stata associata a sanguinamento o ad alterazioni del tempo di protrombina in pazienti non in terapia con anticoagulanti. Effetti della simvastatina sulla farmacocinetica di altri medicinali La simvastatina nonha un effetto inibitorio sul citocromo P450 3A4. Non e' attesa un'azione della simvastatina sulle concentrazioni plasmatiche delle sostanzemetabolizzate attraverso il citocromo P450 3A4.

EFFETTI INDESIDERATI:

La frequenza dei seguenti eventi avversi, riportati durante studi clinici e/o l'uso post-marketing, e' stata classificata in base ai tassi di incidenza di tali eventi in estesi studi clinici controllati con placebo a lungo termine, inclusi gli studi HPS e 4S con 20536 e 4444 pazienti rispettivamente. Per quanto riguarda lo studio HPS, sono stati riportati solo eventi avversi seri come mialgia, aumento delle transaminasi sieriche e CK. Per quel che concerne lo studio 4S, sono stati riportati tutti gli eventi avversi sotto elencati. Se i tassi di incidenzadi eventi osservati con la simvastatina sono stati inferiori o similia quelli riportati col placebo, con segnalazioni spontanee ragionevolmente similari per relazione causale, tali eventi avversi sono stati classificati come "rari". Nello studio HPS che ha coinvolto 20536 pazienti trattati con Simvastatina ratiopharm Italia 40 mg/die (n = 10269)o placebo (n = 10267), i profili di sicurezza si sono dimostrati comparabili tra pazienti trattati con Simvastatina ratiopharm Italia 40 mge pazienti trattati con placebo per i 5 anni in media dello studio. Lapercentuale di interruzione del trattamento (drop-outs), dovuti ad effetti collaterali, sono risultati comparabili (4,8 % in pazienti trattati con Simvastatina ratiopharm Italia 40 mg e 5,1 % in pazienti trattati con placebo). L'incidenza di miopatia e' stata 3 x ULN confermati dat tests ripetuti) si sono osservatiin 0,21 % (n = 21) dei pazienti trattati con Simvastatina ratiopharmItalia 40 mg e 0,09 % (n = 9) dei pazienti trattati con placebo. La frequenza degli eventi avversi e' stata classificata come segue: Molto comune (> 1/10), Comune (> 1/100, < 1/10), Non comune (> 1/1000, < 1/100), Raro (> 1/10000, < 1/1000), Molto raro (< 1/10000) incluse le segnalazioni isolate. Patologie del sistema emolinfopoietico. Raro: anemia. Patologie del sistema nervoso. Raro: cefalea, parestesia, vertigini,neuropatia periferica, polineuropatia periferica. Patologie gastrointestinali. Raro: stipsi, dolore addominale, flatulenza, dispepsia, diarrea, nausea, vomito, pancreatite. Patologie epatobiliari. Raro: epatite/ittero. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Raro: eruzione cutanea, prurito, alopecia. Patologie del sistema muscolo-scheletrico, del tessuto connettivo e delle ossa. Raro: miopatia, rabdomiolisi, mialgia, crampi muscolari, miosite, polimiosite. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione. Raro: astenia.Raramente e' stata segnalata un'apparente sindrome di ipersensibilita', che comprendeva i seguenti eventi avversi: angioedema, sindrome lupus-simile, polimialgia reumatica, dermatomiosite, vasculite, trombocitopenia, eosinofilia, aumento della VES, artrite e artralgia, orticaria,fotosensibilita', febbre, vampate di calore, dispnea e malessere. Studi. Raro: aumenti delle transaminasi sieriche (alanina amminotransferasi, aspartato amminotransferasi, O-glutamil transpeptidasi), fosfatasialcalina elevata, aumento dei livelli della CK sierica.

GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO:

Il medicinale e' controindicato durante la gravidanza. Non e' stata stabilita la sicurezza di impiego del farmaco in donne in stato di gravidanza. Non sono stati eseguiti studi clinici con simvastatina in donnegravide. Sono state ricevute rare segnalazioni di anomalie congenitea seguito di esposizione intrauterina a inibitori della HMG-CoA redattasi. Comunque, in un'analisi di circa 200 gravidanze seguite prospetticamente ed esposte durante il primo trimestre al farmaco o ad un altroinibitore della HMG-CoA reduttasi strettamente correlato, l'incidenzadi anomalie congenite risultava comparabile a quella osservata nellapopolazione generale. Questo numero di gravidanze e' stato statisticamente sufficiente per escludere un aumento di 2,5 volte o piu' delle anomalie congenite dell'incidenza di base. Sebbene non vi sia alcuna evidenza che l'incidenza di anomalie congenite nella prole di pazienti che assumono il farmaco o un altro inibitore della HMG-CoA reduttasi strettamente correlato sia diversa da quella osservata nella popolazionegenerale, il trattamento materno con il medicinale puo' ridurre i livelli fetali di mevalonato, un precursore della biosintesi di colesterolo. L'aterosclerosi e' un processo cronico, e l'interruzione consueta dell'assunzione di farmaci ipocolesterolemici durante la gravidanza dovrebbe avere un basso impatto sul rischio a lungo termine associato all'ipercolesterolemia primaria. Per queste ragioni non deve essere usatoin donne gravide o che cercano o sospettano una gravidanza. Il trattamento deve essere sospeso per la durata della gravidanza o fino al momento dell'accertamento del mancato stato di gravidanza. Non e' noto sela simvastatina o i suoi metaboliti siano escreti nel latte umano. Considerando pero' che molti farmaci vengono escreti nel latte materno ei potenziali rischi di reazioni avverse, le donne che assumono il prodotto devono sospendere l'allattamento.