Simvastatina ran.

Simvastatina ran. è indicato per il trattamento di:

GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO:

Inibitore della HMG-Co-reduttasi.

INDICAZIONI:

Trattamento dell'ipercolesterolemia primaria, dell'iperlipidemia mista, come integratore della dieta, quando la risposta alla dieta ed altritrattamenti non farmacologici (es. esercizio fisico, riduzione del peso corporeo) e' inadeguata.Trattamento dell'ipercolesterolemia familiare omozigote come integratore della dieta e di altri trattamenti ipolipemizzanti (es. LDL aferesi ) o se tali trattamenti non sono adeguati.Riduzione della mortalita' e della morbidita' cardiovascolare in pazienti con evidente danno cardiovascolare aterosclerotico o diabete mellito, con livelli di colesterolo normali o aumentati, come coadiuvanteper la correzione di altri fattori di rischio ed altre terapiecardioprotettive.

CONTROINDICAZIONI:

Ipersensibilita' alla simvastatina o ad uno qualsiasi degli eccipientiMalattie epatiche in fase attiva o persistenti innalzamenti delle transaminasiSieriche senza causa evidente. La sicurezza del prodotto nelledonne in gravidanza non e' stata stabilita Sono stati segnalati raricasi di anomalie congenite a seguito di esposizione intrauterina agliinibitori dell'HMG-CoA reduttasi. Tuttavia, in un'analisi prospetticadi circa 200 gravidanze, esposte nel corso del primo trimestre alla simvastatina o ad altro inibitore dell'HMG-CoA reduttasi strettamente correlato, l'incidenza di anomalie congenite e' risultata paragonabile aquella osservata nella popolazione generale. Il numero di queste gravidanzee' stato statisticamente sufficiente ad escludere un incrementodi 2,5 volte o maggiore delle anomalie congenite, rispetto all'incidenza di base. Sebbene se non ci sono evidenze che l'incidenza delle anomalie congenite nei figli di pazienti trattati con simvastatina o altriinibitori dell' HMG-CoA reduttasi strettamente correlati differisca da quella osservata nella popolazione generale, il trattamento della madre con simvastatina potrebbe ridurre i livelli fetali di mevalonato che e'un precursore della biosintesi del colesterolo. L'aterosclerosi e' unprocesso cronico e, solitamente, l'interruzione nell'assunzione difarmaci ipolipemizzanti in gravidanza ha un impatto minimo sul rischio alungo termine associato all'ipercolesterolemia primaria. Per tali motivi, la simvastatina non deve essere assunta da donne in gravidanza,che stiano pianificando una gravidanza o che sospettino una gravidanza. Il trattamento deve essere sospeso per tutta la durata della gravidanza o finche' non sia stato accertato che la donna non e' incinta. Non e' noto se il farmaco o i suoi metaboliti vengano escreti nel lattematerno. Poiche' molti farmaci vengono escreti nel latte materno e data la potenzialita' di reazioni avverse serie causate dalla simvastatina,le donne in trattamento non devono allattare i propri neonati.

EFFETTI INDESIDERATI:

Sono classificati sulla base di una valutazione della loro incidenza in corso di studi clinici, a lungo termine, controllati con placebo. Nello studio HPS che ha coinvolto 20.536 pazienti trattati con 40 mg/diedi simvastatina (n=10.269) o placebo (n=10.267), sono stati confrontati i profili di sicurezza riscontrabili nei pazienti trattati con simvastatina 40 mg ed in quelli trattati con placebo, in una media di 5 anni. La percentuale di interruzioni del trattamento a causa degli effetti indesiderati e' risultata simile (4,8 % nei pazienti trattati con simvastatina 40 mg contro il 5,1% nei pazienti trattati con placebo).L'incidenza di miopatia e' risultata 1/10), comune (> =1/100, =1/1.000, =1/10.000, 5 x ULN), questi vanno rimisurati dopo 5/7 giorni. Per poter stabilire un valore basale di riferimento, i livelli di CK vanno misurati prima di iniziare il trattamento nei seguenti casi: anziani (eta' superiore ai 70 anni), disfunzione renale, ipotiroidismo non controllato, anamnesi personale o familiare di disturbi muscolari ereditari, anamnesi di tossicita' muscolare associata all'impiego di una statina o di un fibrato, abuso di alcool. Se i livelli di CK sono significativamente elevate rispetto ai valori basali (>5 x ULN), il trattamento non deve essere iniziato. Qualora, mentre il paziente e' in trattamento con una statina, sidovessero manifestare dolori muscolari, debolezza o crampi, occorre misurare i livelli di CK. Se questi livelli, in assenza di intenso esercizio fisico, risultano significativamente aumentati (>5 x ULN), il trattamento va interrotto. Se, per un qualsiasi motivo, si sospetta unamiopatia, il trattamento va interrotto. Se la sintomatologia regredisce ed i valori di CK tornano alla normalita', puo' essere presa in considerazione la reintroduzione della statina o l'introduzione di una alternativa, al dosaggio piu' basso e con uno stretto monitoraggio. La terapia con simvastatina deve essere temporaneamente sospesa pochi giorni prima di essere sottoposti ad intervento di chirurgia maggiore e nelcaso sopraggiungano condizioni medico-chirurgiche importanti. Il rischio di miopatia e di rabdomiolisi risulta significativamente incrementato dall'utilizzo contemporaneo di simvastatina e di potenti inibitoridel CYP3A4, di altri fibrati, dosi ipolipemizzanti (< = 1 g/die) di niacina o dall'assunzione contemporanea di amiodarone o verapamil con dosaggi elevati di simvastatina. Esiste anche un leggero incremento delrischio quando il diltiazem sia assunto insieme a simvastatina 80 mg.Non sono disponibili dati relativi al dosaggio 60 mg; interrompere laterapia con simvastatina. Inoltre, occorre prestare cautela nei casidi associazione tra ciclosporina, verapamil, diltiazem. L'assunzione concomitante di succo di pompelmo va evitata. Il dosaggio di simvastatina non deve eccedere i 10 mg giornalieri nei pazienti in terapia concomitante con ciclosporina, danazolo, gemfibrozil, o dosi ipolipemizzanti (> = 1 g/die) di niacina. L'utilizzo combinato di simvastatina e gemfibrozil deve essere evitato, finche' non risulti probabile che il beneficio superi l'incremento di rischio derivante da tale combinazione di medicinali. Cautela va prestata nei casi in cui il fenofibrato sia prescritto insieme alla simvastatina, dal momento che entrambi gli agenti, se somministrati da soli, possono provocare miopatia. L'utilizzo combinato di simvastatina a dosaggi superiori a 20 mg giornalieri e diamiodarone o verapamil va evitato finche' non risulti probabile che ilbeneficio clinico superi l'aumentato rischio di insorgenza di miopatia. In studi clinici, in un numero ristretto di pazienti adulti che hanno assunto simvastatina, si e' verificato un incremento persistente (fino a >3 x ULN) nelle transaminasi. Quando tali pazienti hanno interrotto o sospeso l'assunzione di simvastatina, i livelli delle transaminasi solitamente sono tornati lentamente a quelli pre-trattamento. Si raccomanda di effettuare test sulla funzionalita' epatica prima di iniziare il trattamento e, successivamente. Particolare attenzione va prestata ai pazienti che sviluppino livelli di transaminasi elevati. Se i livelli delle transaminasi mostrano un progressivo aumento la terapia va interrotta. Cautela nei pazienti che consumano notevoli quantita' dialcool. I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio carenza di Lapp-lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

INTERAZIONI:

Interazioni con farmaci ipolipemizzanti che possono causare miopatia quando somministrati da soli Il rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi, risulta incrementato in caso di assunzione contemporanea di fibrati e niacina (acido nicotinico) > = 1 g/die. Inoltre, esiste un'interazione di carattere farmacocinetico con il gemfibrozil che si traducein un aumento dei livelli plasmatici di simvastatina. Quando la simvastatina ed il fenofibrato vengano assunti contemporaneamente, non ci sono evidenze che il rischio di miopatia superi il totale dei rischi individuali di ciascun agente. Non sono disponibili adeguati dati di farmacovigilanza e di farmacocinetica per gli altri fibrati. Agenti che possono interagire: potenti inibitori del CYP3A4: itraconazolo, ketoconazolo, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inibitori dell'HIVproteasi, nefazodone; raccomandazioni circa la prescrizione: controindicati con simvastatina. Agenti che possono interagire: gemfibrozil; da evitare, se necessario, non superare la dose di 10 mg di simvastatina al giorno. Ciclosporina, danazolo, altri fibrati (eccetto fenofibrato), niacina (> =1g/die): non superare la dose di 10 mg di simvastatinaal giorno. Amiodarone, verapamil: non superare la dose di 20 mg di simvastatina al giorno. Diltiazem: non superare la dose di 40 mg di simvastatina. Succo di pompelmo: evitarne l'assunzione durante la terapia.Interazioni con il CYP3A4: la simvastatina e' un substrato del citocromo P450 3A4, potenti inibitori del citocromo P450 3A4 aumentano il rischio di miopatia e rabdomiolisi incrementando la concentrazione di attivita' inibitoria dell'HMG-CoA reduttasi nel plasma in corso di terapia con la simvastatina. L'assunzione contemporanea di itraconazolo aumenta di piu' di 10 volte l'esposizione all'acido simvastatinico (il metabolita attivo beta-idrossiacido), la telitromicina aumenta di 11 volte l'esposizione all'acido simvastatinico. Se il trattamento con itraconazolo, ketoconazolo, eritromicina, claritromicina o telitromicina e'inevitabile, la terapia con simvastatina deve essere sospesa duranteil trattamento. Inoltre, occorre prestare cautela nei casi di associazione tra la simvastatina ed altri inibitori del CYP3A4 meno potenti: ciclosporina, verapamil, diltiazem. Il rischio di miopatia/rabdomiolisirisulta incrementato dall'assunzione contemporanea di ciclosporina, soprattutto con dosaggi elevati di simvastatina. Pertanto, il dosaggiodi simvastatina non deve superare i 10 mg giornalieri in caso di pazienti in terapia concomitante con ciclosporina. Anche se il meccanismo non e' del tutto chiaro, la ciclosporina incrementa l'AUC dell'acido simvastatinico probabilmente, in parte, a causa dell'inibizione del CYP3A4. Il rischio di miopatia e rabdomiolisi e' aumentato dalla concomitante somministrazione di danazolo e alte dosi di simvastatina. Il gemfibrozil aumenta di 1,9 volte l'AUC dell'acido simvastatinico, probabilmente a causa dell'inibizione della via dell'acido glucuronico. Il rischio di miopatia e rabdomiolisi risulta incrementato dall'assunzione contemporanea di amiodarone o verapamil e dosi elevate di simvastatina.In una sperimentazione clinica ancora in corso, la miopatia e' stata riportata dal 6% dei pazienti trattati con simvastatina 80 mg ed amiodarone. Un'analisi delle sperimentazioni cliniche disponibili ha mostrato un'incidenza di miopatia pari circa all'1% nei pazienti trattati consimvastatina 40 mg o 80 mg e verapamil. In uno studio farmacocinetico, la contemporanea assunzione di verapamil ha aumentato di 2,3 volte l'esposizione all'acido simvastatinico, probabilmente in parte a causadell'inibizione del CYP3A4. Per questi motivi, la dose di simvastatinanon deve superare i 20 mg giornalieri nei pazienti che stiano contemporaneamente assumendo amiodarone o verapamil, a meno che il beneficioclinico non superi l'aumentato rischio di insorgenza di miopatia e rabdomiolisi. Un'analisi delle sperimentazioni cliniche disponibili ha mostrato un'incidenza pari all'1% di miopatia nei pazienti trattati consimvastatina 80 mg e diltiazem. Il rischio di miopatia nei pazienti intrattamento con simvastatina 40 mg non e' risultato incrementato dalla somministrazione contemporanea di diltiazem. In uno studio farmacocinetico, la somministrazione contemporanea di diltiazem ha aumentato di2,7 volte l'esposizione all'acido simvastatinico, probabilmente a causa dell'inibizione del CYP3A4. Pertanto, il dosaggio di simvastatina non deve superare i 40 mg giornalieri nei pazienti in terapia concomitante con diltiazem, a meno che il beneficio clinico non superi l'aumentato rischio di insorgenza di miopatia e rabdomiolisi. Il succo di pompelmo inibisce il citocromo P450 3A4. L'assunzione concomitante di notevoli quantita' (piu' di un litro al giorno) di succo di pompelmo e disimvastatina aumenta di 7 volte l'esposizione all'acido simvastatinico. Anche l'assunzione di 240 ml di succo di pompelmo al mattino e di simvastatina alla sera aumenta di 1,9 volte tale esposizione. Pertanto,deve essere evitata l'assunzione di succo di pompelmo durante la terapia con simvastatina. In due studi clinici, uno su volontari sani e l'altro su pazienti ipercolesterolemici, simvastatina 20-40 mg/die ha determinato un modesto potenziamento dell'effetto degli anticoagulanti cumarinici: il tempo di protrombina, espresso come rapporto internazionale normalizzato (INR), e' aumentato rispetto al basale di 1,7-1,8 e di2,6- 3,4 nei volontari sani e nei pazienti ipercolesterolemici, rispettivamente. Sono stati riportati casi molto rari di aumento dell' indice INR. Nei pazienti che assumono anticoagulanti cumarinici, occorre determinare il tempo di protrombina prima di iniziare ad assumere la simvastatina e, durante il periodo iniziale di terapia, con una frequenza tale da assicurarsi che non si verifichino alterazioni significativedel tempo di protrombina. Una volta documentata la stabilita' del tempo di protrombina, l'esame potra' essere effettuato con la periodicita' raccomandata di solito nei pazienti trattati con anticoagulanti cumarinici. La stessa procedura deve essere ripetuta nel caso si modifichiil dosaggio o si sospenda la somministrazione di simvastatina. Nei pazienti non in trattamento con anticoagulanti, la terapia con simvastatina non e' stata associata a sanguinamenti o a variazioni del tempo diprotrombina. La simvastatina non ha un effetto inibitorio sul citocromo P450 3A4. Pertanto, non ci si aspetta che la simvastatina modifichile concentrazioni plasmatiche delle sostanze metabolizzate attraversoil citocromo P450 3A4.

POSOLOGIA E MODALITA' D'ASSUNZIONE:

L'intervallo di dosaggio e' di 5-80 mg al giorno somministrati per viaorale in dose singola alla sera. L'aggiustamento del dosaggio, se richiesto, deve essere fatto ad intervalli di non meno di 4 settimane, sino ad un massimo di 80 mg al giorno somministrati in dose singola allasera. La dose di 80 mg e' raccomandata solo nei pazienti con ipercolesterolemia grave ed alto rischio di complicazioni cardiovascolari. Ilpaziente deve essere sottoposto ad una dieta standard povera di colesterolo e deve continuare questa dieta durante il trattamento. La dose consueta e' di 10-20 mg al giorno somministrata in dose singola alla sera. I pazienti che richiedono un'ampia riduzione delle LDL-C (piu' del45%) possono iniziare con 20-40 mg al giorno somministrati in dose singola alla sera. L'aggiustamento del dosaggio, se necessario, deve essere effettuato come specificato sopra. Ipercolesterolemia familiare omozigote, slla base dei risultati di uno studio clinico controllato, ildosaggio raccomandato e' 40 mg al giorno somministrati in dose singola alla sera oppure 80mg al giorno in 3 dosi divise di 20 mg, 20 mg, eduna dose serale di 40 mg. In questi pazienti deve essere usata in aggiunta ad altri trattamenti ipolipemizzanti (es. LDL aferesi) o se talitrattamenti non sono disponibili. Nei pazienti ad alto rischio di disturbi cardiocoronarici (CHD, con o senza iperlipidemia) il dosaggio consueto e' da 20 a 40 mg al giorno somministrati in dose singola alla sera. La terapia farmacologica puo' essere iniziata contemporaneamentealla dieta e all'esercizio fisico. L'aggiustamento del dosaggio, se necessario, deve essere effettuato come specificato sopra. Il prodotto e' efficace da sola o in associazione con i sequestranti degli acidi biliari. La somministrazione deve avvenire o almeno 2 ore prima o almeno4 ore dopo l'assunzione di un sequestrante degli acidi biliari. Nei pazienti che assumono ciclosporine, danazolo, gemfibrozil, altri fibrati (ad eccezione dei fenofibrati ) o dosi ipolipemizzanti (> = 1 g al giorno ) di niacina contemporaneamente al prodotto, il dosaggio non deve superare i 10 mg al giorno. Nei pazienti che assumono amiodarone o verapamil contemporaneamente, il dosaggio del farmaco non deve superarei 20 mg al giorno. Non e' necessaria alcuna modifica del dosaggio inpazienti con moderata insufficienza renale. In pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina < 30 ml/min), dosaggi superiori a 10 mg al giorno devono essere attentamente valutati e, se ritenuti necessari, implementati con cautela. Uso nei pazienti anziani, non e' necessario l'aggiustamento del dosaggio. La sicurezza e l'efficacia dell'uso nei bambini non sono state valutate. Percio' non e' raccomandata per l'uso pediatrico.