Simvastatina pl

Simvastatina pl è indicato per il trattamento di:

CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA:

Inibitore della HMG-CoA reduttasi.

INDICAZIONI:

Ipercolesterolemia. Trattamento della ipercolesterolemia primaria o della dislipidemia mista, come integratore della dieta, quando la risposta alla dieta e ad altri trattamenti non farmacologici (es. eserciziofisico, riduzione del peso corporeo) e' inadeguata. Trattamento dellaipercolesterolemia familiare omozigote come integratore della dieta edi altri trattamenti ipolipemizzanti (es. LDL aferesi) o se tali trattamenti non sono appropriati. Prevenzione cardiovascolare. Riduzione della mortalita' e della morbilita' cardiovascolare in pazienti con malattia aterosclerotica cardiovascolare manifesta o diabete mellito, conlivelli di colesterolo normali o aumentati, come coadiuvante per la correzione di altri fattori di rischio e di altre terapie cardioprotettive.

CONTROINDICAZIONI/EFFETTI SECONDARI:

Ipersensibilita' alla simvastatina o ad uno qualsiasi degli eccipienti. Epatopatia in fase attiva o innalzamenti persistenti delle transaminasi sieriche senza causa evidente. Gravidanza e allattamento. Somministrazione concomitante di potenti inibitori del CYP3A4 (per es. itraconazolo, ketoconazolo, inibitori della proteasi dell'HIV, eritromicina,claritromicina, telitromicina e nefazodone).

POSOLOGIA:

L'intervallo di dosaggio e' di 5-80 mg/die somministrati per via oralein dose singola alla sera. Aggiustamenti del dosaggio, se richiesti,debbono essere fatti ad intervalli di non meno di 4 settimane sino adun massimo di 80 mg/die somministrati in una singola dose alla sera. Il dosaggio di 80 mg e' raccomandato solo nei pazienti con ipercolesterolemia grave e ad alto rischio di complicazioni cardiovascolari. Ipercolesterolemia. Il paziente deve essere posto in regime di dieta standard ipocolesterolemica e deve continuare questa dieta durante il trattamento con Simvastadina Pliva. Il dosaggio iniziale e' abitualmente di10-20 mg/die somministrato in dose singola alla sera. I pazienti per iquali e' necessaria una ampia riduzione del C-LDL (superiore al 45 %)possono iniziare con 20-40 mg/die somministrati in dose singola allasera. Gli aggiustamenti del dosaggio, se necessari, devono essere eseguiti come specificato sopra. Ipercolesterolemia familiare omozigote. Sulla base dei risultati di uno studio clinico controllato, il dosaggioraccomandato e' Simvastadina Pliva 40 mg/die alla sera o di 80 mg/diein tre dosi divise di 20 mg, 20 mg, e una dose alla sera di 40 mg. Inquesti pazienti Simvastadina Pliva deve essere utilizzato in aggiuntaad altri trattamenti ipolipemizzanti (per es. LDL aferesi) o se questi trattamenti non sono disponibili. Prevenzione cardiovascolare. Il dosaggio abituale di Simvastadina Pliva e' da 20 a 40 mg/die somministrati in dose singola alla sera in pazienti ad alto rischio di cardiopatia coronarica (CHD, con o senza iperlipidemia). La terapia farmacologiapuo' essere iniziata simultaneamente alla dieta ed all'esercizio fisico. Gli aggiustamenti del dosaggio, se necessari, devono essere eseguiti come specificato sopra. Terapia concomitante. Simvastadina Pliva e'efficace da solo o in associazione ai sequestranti degli acidi biliari. La somministrazione deve avvenire o > 2 ore prima o > 4 ore dopo lasomministrazione di un sequestrante degli acidi biliari. Per i pazienti che assumono ciclosporina, danazolo, gemfibrozil, altri fibrati (eccetto il fenofibrato) o niacina a dosaggi ipolipemizzanti (>= 1 g/die)in concomitanza a Simvastadina Pliva, il dosaggio di Simvastadina Pliva non deve superare i 10 mg/die. In pazienti che assumono amiodaroneo verapamil in concomitanza a Simvastadina Pliva, il dosaggio di Simvastadina Pliva non deve superare i 20 mg/die. Dosaggio nell'insufficienza renale. Non sono necessarie modificazioni del dosaggio in pazienticon insufficienza renale moderata. In pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/ min), dosaggi superiori a10 mg/die devono essere attentamente valutati e, se ritenuti necessari, somministrati con cautela. Uso negli anziani. Non sono necessari aggiustamenti del dosaggio. Uso nei bambini e negli adolescenti. L'efficacia e la sicurezza dell'uso nei bambini non sono state accertate. Simvastadina Pliva non e' pertanto raccomandato per l'uso pediatrico.

AVVERTENZE:

La simvastatina, come altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, occasionalmente causa miopatia, che si manifesta con dolore, dolorabilita' o debolezza muscolari associati ad innalzamenti dei livelli della creatinchinasi (CK) di oltre 10 volte il limite superiore della norma (LSN).La miopatia si manifesta a volte come rabdomiolisi con o senza insufficienza renale acuta secondaria a mioglobinuria e, molto raramente, sisono verificati esiti fatali. Il rischio di miopatia e' aumentato da alti livelli di attivita' inibitoria della HMG-CoA riduttasi nel plasma. Il rischio di miopatia/rabdomiolisi e' correlato al dosaggio. In studi clinici dove i pazienti sono stati attentamente monitorati e alcuniprodotti medicinali interagenti sono stati esclusi, l'incidenza di miopatia e' stata approssimativamente di 0,03% a 20 mg, 0,08% a 40 mg e0,4% a 80 mg. I livelli di creatinchinasi (CK) non devono essere misurati dopo esercizio intenso o in presenza di qualsiasi, plausibile causa alternativa di aumento di CK in quanto cio' rende difficile l'interpretazione dei dati. Se i livelli di CK sono significativamente elevatial basale (> 5 x LSN) questi vanno rimisurati dopo 5-7 giorni per confermare i risultati. Tutti i pazienti che iniziano la terapia con simvastatina o che aumentano il dosaggio della stessa, devono essere informati del rischio di miopatia ed istruiti a riportare immediatamente qualsiasi tipo di dolore, dolorabilita' o debolezza muscolari non spiegabili. Deve essere esercitata cautela in pazienti con fattori predisponenti per la rabdomiolisi. Allo scopo di stabilire un valore di riferimento al basale, si deve misurare il livello di CK prima di iniziare iltrattamento nei casi seguenti:Anziani (eta' > 70 anni); Disfunzione renale; Ipotiroidismo non controllato; Storia personale o familiare didisordini muscolari ereditari; Presenza di episodi pregressi di tossicita' muscolare con una statina o un fibrato; Abuso di alcool. Se il paziente ha avuto una precedente esperienza di disordini muscolari durante il trattamento con un fibrato od una statina, il trattamento con unmembro differente della classe deve essere iniziato con cautela. Se ilivelli di CK sono significativamente elevati al basale (> 5 x LSN),non deve essere iniziato il trattamento. Se durante il trattamento conuna statina il paziente riferisce la comparsa di dolorabilita', debolezza o crampi muscolari, occorre misurare i livelli di CK. Se questi livelli di CK risultano significativamente elevati (> 5 x LSN), in assenza di esercizio fisico intenso, occorre interrompere il trattamento.Si deve considerare l'interruzione del trattamento se i sintomi muscolari sono di grado severo e causano disagio quotidiano, anche se i valori di CK risultino < 5 x LSN. Solo se la sintomatologia regredisce edi livelli di CK tornano alla normalita', si puo' prendere in considerazione la reintroduzione della statina o l'introduzione di una statinaalternativa al piu' basso dosaggio e sotto stretto monitoraggio. La terapia con simvastatina deve essere temporaneamente interrotta qualchegiorno prima di interventi di chirurgia maggiore di elezione e in casodi comparsa di qualsiasi condizione medica o chirurgica importante. Il rischio di miopatia e rabdomiolisi e' aumentato anche dall'uso concomitante di altri fibrati, niacina a dosaggi ipolipemizzanti (>= 1 g/die) o dall'uso concomitante di amiodarone o verapamil con i dosaggi piu' elevati di simvastatina. Vi e' anche un leggero aumento del rischioquando diltiazem viene utilizzato con simvastatina 80 mg. Se il trattamento con itraconazolo, ketoconazolo, eritromicina, claritromicina o telitromicina non puo' essere evitato, la terapia con simvastatina deveessere sospesa durante il trattamento. Inoltre, si deve agire con cautela quando si associa simvastatina con alcuni altri inibitori meno potenti del CYP3A4: ciclosporina, verapamil, diltiazem. L'assunzione concomitante di succo di pompelmo e simvastatina deve essere evitata. Ildosaggio di simvastatina non deve superare i 10 mg/die in pazienti interapia concomitante con ciclosporina, danazolo, gemfibrozil, o dosaggi ipolipemizzanti di niacina (>= 1 g/die). L'uso in associazione di simvastatina con gemfibrozil deve essere evitato a meno che i benefici non siano verosimilmente superiori all'aumento dei rischi che tale associazione comporta. Si deve agire con cautela quando il fenofibrato viene prescritto con la simvastatina, in quanto entrambi i farmaci possono causare miopatia se somministrati da soli. Negli studi clinici in alcuni pazienti adulti che ricevevano simvastatina si sono verificati aumenti persistenti delle transaminasi sieriche (fino a > 3 x LSN). Quando in questi pazienti la simvastatina e' stata interrotta o sospesa, ilivelli delle transaminasi di solito sono tornati lentamente ai livelli di pretrattamento. I pazienti per i quali e' stato stabilito un dosaggio di 80 mg devono essere sottoposti ad un ulteriore test prima della somministrazione, 3 mesi dopo l'inizio della somministrazione del dosaggio di 80 mg, e in seguito con cadenza periodica (ad es. ogni 6 mesi) per il primo anno di trattamento. Attenzione particolare deve essere posta a quei pazienti che sviluppano elevati livelli di transaminasi sieriche, ed in questi pazienti, le rilevazioni debbono essere ripetute prontamente e quindi eseguite piu' frequentemente. Se i livelli delle transaminasi evidenziano un aumento, specialmente se questi aumentano fino a 3 x LSN e sono persistenti, la simvastatina deve essere sospesa. Il prodotto deve essere usato con cautela in pazienti che consumano quantita' considerevoli di alcool. Come con altri farmaci ipolipemizzanti, aumenti moderati (< 3 x LSN) delle transaminasi sieriche sonostati segnalati a seguito della terapia con simvastatina. Queste alterazioni sono apparse subito dopo l'inizio della terapia con simvastatina, sono state spesso transitorie, non sono state accompagnate da alcun sintomo e non e' stata richiesta l'interruzione del trattamento. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, carenza di Lapp lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo farmaco.

INTERAZIONI:

Interazioni con farmaci ipolipemizzanti che possono causare miopatia quando somministrati da soli. Il rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi, risulta aumentato nel corso della somministrazione concomitante con fibrati e niacina (acido nicotinico) (>= 1 g/die). Inoltre, vi e' una interazione farmacocinetica con gemfibrozil che porta ad un aumento dei livelli plasmatici di simvastatina. Quando simvastatina e fenofibrato vengono somministrati in concomitanza non vi e' evidenza che il rischio di miopatia sia superiore alla somma dei rischi individualiconnessi a ciascuno dei due farmaci. Per gli altri fibrati non sono disponibili dati adeguati di farmacovigilanza e farmacocinetica. Effettidi altri farmaci sulla simvastatina. Interazioni con il CYP3A4. La simvastatina e' un substrato del citocromo P450 3A4. I potenti inibitoridel citocromo P450 3A4 aumentano il rischio di miopatia e rabdomiolisi aumentando la concentrazione della attivita' inibitoria della HMG-CoA reduttasi nel plasma nel corso della terapia con simvastatina. Taliinibitori includono itraconazolo, ketoconazolo, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inibitori della proteasi dell'HIV, e nefazodone. La somministrazione concomitante di itraconazolo ha dato luogo ad unincremento superiore a piu' di 10 volte dell'esposizione alla simvastatina acida (il metabolita attivo beta-idrossiacido). La telitromicinaha causato un incremento pari ad 11 volte dell'esposizione alla simvastatina acida. Pertanto, l'associazione con itraconazolo, ketoconazolo, inibitori della proteasi dell'HIV, eritromicina, claritromicina, telitromicina e nefazodone e' controindicata. Se il trattamento con itraconazolo, ketoconazolo, eritromicina, claritromicina o telitromicina non e' evitabile, la terapia con simvastatina deve essere sospesa nel corso del trattamento. Si deve agire con cautela quando si associa simvastatina con alcuni altri inibitori del CYP3A4 meno potenti: ciclosporina, verapamil, diltiazem. Ciclosporina. Il rischio di miopatia/rabdomiolisi e' aumentato da una somministrazione concomitante di ciclosporina in particolare con dosaggi piu' alti di simvastatina. Il dosaggio disimvastatina non deve pertanto superare i 10 mg/die nei pazienti in terapia concomitante con ciclosporina. Sebbene il meccanismo non sia stato completamente compreso, la ciclosporina ha mostrato di aumentare l'AUC degli inibitori della HMG-CoA reduttasi. L'aumento dell'AUC per la simvastatina acida e' presumibilmente dovuto, in parte, all'inibizione del CYP3A4. Danazolo: il rischio di miopatia e rabdomiolisi e' aumentato dalla somministrazione concomitante di danazolo con dosaggi piu'alti di simvastatina. Gemfibrozil. Gemfibrozil aumenta l'AUC della simvastatina acida di 1,9 volte possibilmente a causa dell'inibizione della via della glucuronidazione. Amiodarone e verapamil. Il rischio dimiopatia e rabdomiolisi e' aumentato dalla somministrazione concomitante di amiodarone o verapamil con dosaggi piu' alti di simvastatina (vedere sezione 4.4). In uno studio clinico in corso e' stata segnalata miopatia nel 6 % dei pazienti trattati con simvastatina 80 mg e amiodarone. Un'analisi degli studi clinici disponibili ha mostrato un'incidenza di miopatia di circa l'1 % nei pazienti trattati con simvastatina 40 mg o 80 mg e verapamil. In uno studio di farmacocinetica, la somministrazione concomitante con verapamil ha dato luogo ad un incremento pari a 2,3 volte dell'esposizione alla simvastatina acida presumibilmente a causa, in parte, dell'inibizione del CYP3A4. Il dosaggio di simvastatina non deve pertanto superare i 20 mg/die nei pazienti in terapiaconcomitante con amiodarone o verapamil, a meno che il beneficio clinico non sia verosimilmente superiore all'aumento del rischio di miopatia e di rabdomiolisi. Diltiazem. Un'analisi degli studi clinici disponibili ha mostrato un'incidenza di miopatia dell'1 % nei pazienti trattati con simvastatina 80 mg e diltiazem. Il rischio di miopatia nei pazienti che assumevano simvastatina 40 mg non e' stato aumentato dal diltiazem assunto in concomitanza. In uno studio di farmacocinetica la somministrazione concomitante di diltiazem ha causato un aumento di 2,7 volte nell'esposizione alla simvastatina acida, probabilmente a causa dell'inibizione del CYP3A4. Il dosaggio di simvastatina non deve pertanto superare i 40 mg/die in pazienti in terapia concomitante con diltiazem, a meno che il beneficio clinico non sia verosimilmente superioreall'aumento del rischio di miopatia e rabdomiolisi. Succo di pompelmo.Il succo di pompelmo inibisce il citocromo P450 3A4. L'assunzione concomitante di simvastatina e grandi quantita' (piu' di un litro al giorno) di succo di pompelmo ha dato luogo ad un aumento di 7 volte dellaesposizione alla simvastatina acida. Anche l'assunzione di 240 ml di succo di pompelmo al mattino e simvastatina alla sera ha dato luogo adun aumento di 1,9 volte. L'assunzione di succo di pompelmo durante iltrattamento con simvastatina deve pertanto essere evitata. Effetti della simvastatina sulla farmacocinetica di altri farmaci. La simvastatina non ha un effetto inibitorio sul citocromo P450 3A4. Non e' pertantoattesa una azione della simvastatina sulle concentrazioni plasmatichedelle sostanze metabolizzate attraverso il citocromo P450 3A4. Anticoagulanti orali. In due studi clinici, uno in volontari normali e l'altro in pazienti ipercolesterolemici, la simvastatina 20-40 mg/die ha avuto un modesto effetto di potenziamento degli anticoagulanti cumarinici: il tempo di protrombina riportato come International Normalized Ratio (INR) e' aumentato da un basale di 1,7 a 1,8 e da un basale di 2,6a 3,4 nei volontari e nei pazienti in studio, rispettivamente. Sono stati segnalati casi molto rari di INR elevata. Nei pazienti trattati con anticoagulanti cumarinici, il tempo di protrombina deve essere determinato prima di iniziare il trattamento con simvastatina e con frequenza sufficiente nel corso delle prime fasi della terapia in modo da assicurare che non si verifichi alcuna alterazione significativa del tempo di protrombina. Una volta documentato un tempo di protrombina stabile, i tempi di protrombina possono essere monitorati agli intervalli raccomandati abitualmente per i pazienti in terapia con anticoagulanti cumarinici. Se il dosaggio di simvastatina viene modificato od interrotto si deve ripetere la medesima procedura. La terapia con simvastatinanon e' stata associata a sanguinamento o ad alterazioni del tempo diprotrombina in pazienti non in terapia con anticoagulanti.

EFFETTI INDESIDERATI:

Le frequenze dei seguenti effetti avversi, segnalati nel corso degli studi clinici e/o dell'uso post-marketing, sono classificate sulla basedella valutazione dei loro tassi di incidenza nel corso di ampi studiclinici di lungo termine controllati con placebo, inclusi l'HPS e il4S con 20.536 e 4.444 pazienti rispettivamente. Per l'HPS sono stati registrati solo eventi avversi seri oltre a mialgia, aumenti delle transaminasi sieriche e delle CK. Per il 4S sono stati registrati tutti gli effetti avversi elencati sotto. Se i tassi di incidenza riguardantila simvastatina risultavano minori o simili a quelli relativi al placebo in questi studi, e vi erano segnalazioni di eventi spontanei ragionevolmente classificabili come correlati con rapporto di causalita', questi eventi avversi sono stati classificati come rari.Nell'HPS su 20.536 pazienti trattati con Simvastadina Pliva 40 mg/die (n = 10.269) o placebo (n = 10.267), i profili di sicurezza sono risultati paragonabili fra pazienti trattati con Simvastadina Pliva 40 mg e pazienti trattati con placebo nei 5 anni di durata media dello studio. I tassi di interruzione del trattamento dovuta ad effetti collaterali sono risultatiparagonabili (4,8 % nei pazienti trattati con Simvastadina Pliva 40 mg rispetto a 5,1 % nei pazienti trattati con placebo). L'incidenza dimiopatia e' stata inferiore allo 0,1 % nei pazienti trattati con Simvastadina Pliva 40 mg. Vi sono stati livelli elevati delle transaminasi(superiori a 3 volte il limite superiore della norma con conferma attraverso test ripetuti) nello 0,21 % (n = 21) dei pazienti trattati conSimvastadina Pliva 40 mg rispetto allo 0,09 % (n = 9) dei pazienti trattati con placebo. Le frequenze degli eventi avversi sono ordinate secondo il seguente criterio: molto comune (> 1/10), comune (>= 1/100, = 1/1.000, < 1/100), raro (>= 1/10.000, < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000) incluse segnalazioni isolate. Alterazioni del sangue e del sistema linfatico: Rari: anemia. Disturbi del sistema nervoso: Rari: cefalea, parestesia, capogiro, neuropatia periferica. Apparato gastrointestinale: Rari: stipsi, dolore addominale, meteorismo,dispepsia, diarrea, nausea, vomito, pancreatite. Sistema epatobiliare: Rari: epatite/ittero. Cute e annessi: Rari: eruzione cutanea, prurito, alopecia. Apparato muscoloscheletrico, tessuto connettivo e tessutoosseo: Rari: miopatia, rabdomiolisi, mialgia, crampi muscolari. Disordini generali e alterazioni del sito di somministrazione: Rari: astenia. E' stata segnalata raramente una apparente sindrome da ipersensibilita' che ha incluso alcune delle seguenti caratteristiche: angioedema,sindrome lupus-simile, polimialgia reumatica, dermatomiosite, vasculite, trombocitopenia, eosinofilia, aumento della VES, artrite ed artralgia, orticaria, fotosensibilita', febbre, vampate, dispnea e malessere. Ricerche: Rari: aumenti delle transaminasi sieriche (alanina aminotransferasi, aspartato aminotransferasi, gamma-glutamil transpeptidasi),aumenti della fosfatasi alcalina; aumenti dei livelli della CK sierica.

GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO:

Gravidanza: Simvastadina Pliva e' controindicato durante la gravidanza. La sicurezza nelle donne in gravidanza non e' stata stabilita. Non sono stati condotti studi clinici controllati con simvastatina nelle donne in gravidanza. Sono state ricevute segnalazioni rare di anomalie congenite a seguito di esposizione intrauterina agli inibitori della HMG-CoA reduttasi. Tuttavia, in un'analisi prospettiva di circa 200 gravidanze esposte durante il primo trimestre a Simvastadina Pliva o ad unaltro inibitore della HMG-CoA reduttasi strettamente correlato, l'incidenza di anomalie congenite e' risultata paragonabile a quella osservata nella popolazione generale. Questo numero di gravidanze e' stato statisticamente sufficiente ad escludere un aumento nelle anomalie congenite pari a 2,5 volte o superiore rispetto all'incidenza di base. Sebbene non vi sia alcuna evidenza che l'incidenza di anomalie congenitenella progenie dei pazienti trattati con Simvastadina Pliva od altri inibitori della HMG-CoA reduttasi strettamente correlati differisca daquella osservata nella popolazione generale, il trattamento delle madri con Simvastadina Pliva puo' ridurre nel feto i livelli del mevalonato, un precursore della biosintesi del colesterolo. L'aterosclerosi e'un processo cronico e abitualmente l'interruzione dei farmaci ipolipemizzanti durante la gravidanza dovrebbe avere un impatto limitato sul rischio a lungo termine associato con la ipercolesterolemia primaria. Per queste ragioni, Simvastadina Pliva non deve essere usato in donne in gravidanza, che desiderano una gravidanza o sospettino uno stato digravidanza. Il trattamento con Simvastadina Pliva deve essere sospesoper la durata della gravidanza o fino a che non sia stato determinatoche la donna non e' in gravidanza. Allattamento: Non e' noto se la simvastatina o i suoi metaboliti vengono escreti nel latte materno. Poiche' molti farmaci vengono escreti nel latte materno e poiche' potrebbero verificarsi reazioni avverse serie, le donne che assumono Simvastadina Pliva non devono allattare.