Simvastatina m.g.

Simvastatina m.g. è indicato per il trattamento di:

DENOMINAZIONE:

SIMVASTATINA MYLAN GENERICS - COMPRESSE 20 MG

CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA:

Inibitori della HMG-CoA reduttasi.

PRINCIPI ATTIVI:

Simvastatina.

ECCIPIENTI:

Nucleo: acido ascorbico; idrossianisolo butilato (E320); acido citricomonoidrato; lattosio monoidrato; magnesio stearato; cellulosa microcristallina; amido di mais pregelatinizzato; talco. Rivestimento della compressa: ipromellosa; lattosio monoidrato; titanio biossido; triacetina; ossido di ferro giallo (E172); ossido di ferro rosso (E172).

INDICAZIONI:

Ipercolesterolemia Trattamento della ipercolesterolemia primaria o della dislipidemia mista, come integratore della dieta, quando la risposta alla dieta e ad altri trattamenti non farmacologici (es. esercizio fisico, riduzione del peso corporeo) e' inadeguata. Trattamento della ipercolesterolemia familiare omozigote come integratore della dieta e di altri trattamenti ipolipemizzanti (es. LDL aferesi) o se tali trattamenti non sono appropriati. Prevenzione cardiovascolare Riduzione della mortalita' e della morbilita' cardiovascolare in pazienti con malattia aterosclerotica cardiovascolare manifesta o diabete mellito, con livelli di colesterolo normali o aumentati, come coadiuvante per la correzione di altri fattori di rischio e di altre terapie cardioprotettive.

CONTROINDICAZIONI/EFFETTI SECONDARI:

Ipersensibilita' alla simvastatina o ad uno qualsiasi degli eccipienti; epatopatia in fase attiva o inspiegabili persistenti innalzamenti delle transaminasi sieriche; gravidanza e allattamento; somministrazioneconcomitante di potenti inibitori del CYP3A4 (per es. itraconazolo, ketoconazolo, inibitori della proteasi dell'HIV, eritromicina, claritromicina, telitromicina e nefazodone).

POSOLOGIA:

L'intervallo di dosaggio e' di 5-80 mg/die somministrati per via oralein dose singola alla sera. Aggiustamenti del dosaggio, se richiesti,devono essere fatti ad intervalli di non meno di 4 settimane sino ad un massimo di 80 mg/die somministrati in una singola dose alla sera. Ildosaggio di 80 mg e' raccomandato solo nei pazienti con ipercolesterolemia grave e ad alto rischio di complicazioni cardiovascolari. Ipercolesterolemia Il paziente deve essere posto in regime di dieta standardipocolesterolemica e deve continuare questa dieta durante il trattamento con Simvastatina. Il dosaggio iniziale e' abitualmente di 10-20 mg/die somministrato in dose singola alla sera. I pazienti per i quali e' necessaria una ampia riduzione del C-LDL (superiore al 45%) possonoiniziare con 20-40 mg/die somministrati in dose singola alla sera. Gliaggiustamenti del dosaggio, se necessari, devono essere eseguiti comespecificato sopra. Ipercolesterolemia familiare omozigote Sulla basedei risultati di uno studio clinico controllato, il dosaggio raccomandato e' simvastatina 40 mg/die alla sera oppure 80 mg/die suddivisi intre dosi di 20 mg, 20 mg e una dose serale da 40 mg. In questi pazienti la simvastatina deve essere utilizzata in aggiunta ad altri trattamenti ipolipemizzanti (per es. LDL aferesi) o se questi trattamenti nonsono disponibili. Prevenzione cardiovascolare: il dosaggio abituale disimvastatina e' da 20 a 40 mg/die somministrati in dose singola allasera in pazienti ad alto rischio di cardiopatia coronarica (CHD, con osenza iperlipidemia). La terapia farmacologica puo' essere iniziata simultaneamente alla dieta e all'esercizio fisico. Gli aggiustamenti del dosaggio, se necessari, devono essere eseguiti come specificato sopra. Terapia concomitante Simvastatina e' efficace da sola o in associazione ai sequestranti degli acidi biliari. La somministrazione deve avvenire almeno 2 ore prima o almeno 4 ore dopo la somministrazione di unsequestrante degli acidi biliari. Per i pazienti che assumono ciclosporina, danazolo, gemfibrozil o altri fibrati (eccetto il fenofibrato)o niacina a dosaggi ipolipemizzanti (>= 1 g/die) in concomitanza a simvastatina, il dosaggio di simvastatina non deve superare i 10 mg/die.In pazienti che assumono amiodarone o verapamil in concomitanza a simvastatina, il dosaggio di simvastatina non deve superare i 20 mg/die. Dosaggio nell'insufficienza renale: non sono necessarie modificazioni del dosaggio in pazienti con insufficienza renale moderata. In pazienticon insufficienza renale grave (clearance della creatinina

CONSERVAZIONE:

Conservare a temperatura non superiore ai 25 gradi C.

AVVERTENZE:

Miopatia/rabdomiolisi: la simvastatina causa occasionalmente miopatia,molto raramente si sono verificati casi fatali. Il rischio di miopatia e' aumentato da alti livelli di attivita' inibitoria della HMG-CoA reduttasi nel plasma. Il rischio di e' correlato al dosaggio. Misurazione dei livelli di creatinchinasi: i livelli di creatinchinasi (CK) nondevono essere misurati dopo esercizio intenso o in presenza di qualsiasi causa alternativa che renda plausibile un aumento di CK, in quantocio' rende difficile l'interpretazione dei dati. Se i livelli di CK sono significativamente elevati al basale questi vanno rimisurati entro5-7 giorni per confermare i risultati. Prima del trattamento: informare tutti i pazienti che iniziano la terapia con simvastatina o che aumentano il dosaggio della stessa, del rischio di miopatia ed istruirlia riferire immediatamente qualsiasi tipo di dolore muscolare inspiegabile, dolorabilita' o debolezza. Le statine devono essere prescritte con cautela in pazienti con fattori predisponenti per la rabdomiolisi. Allo scopo di stabilire un valore basale di riferimento, si deve misurare il livello di CK prima di iniziare il trattamento nei seguenti casi: anziani (eta' >70 anni); disfunzione renale; ipotiroidismo non controllato; anamnesi personale o familiare di disordini muscolari ereditari; presenza di episodi pregressi di tossicita' muscolare con una statina o un fibrato; abuso di alcool. Nei casi suddetti, il rischio deve essere valutato in rapporto al possibile beneficio. Se il paziente ha avuto una precedente esperienza di disordini muscolari durante il trattamento con un fibrato od una statina, il trattamento con un membro differente della classe deve essere iniziato unicamente con cautela. Se ilivelli di CK sono significativamente elevati al basale, non iniziareil trattamento. Durante il trattamento: se compaiono dolore muscolare, debolezza o crampi mentre un paziente e' in trattamento con una statina, occorre misurare i livelli di CK. In caso di livelli significativamente elevati di CK, in assenza di esercizio fisico intenso, interrompere la terapia. Si deve considerare l'interruzione del trattamento, inoltre, se i sintomi muscolari sono gravi e causano fastidio quotidiano, anche se i valori di CK risultino inferiori a 5 volte il limite superiore della norma. Si deve interrompere il trattamento in caso di sospetto di miopatia per qualsiasi altro motivo. Se i sintomi si risolvono ed i livelli di CK tornano alla normalita', si puo' prendere in considerazione la reintroduzione della statina o l'introduzione di una statina alternativa al piu' basso dosaggio e sotto stretto monitoraggio.La terapia con simvastatina deve essere temporaneamente interrotta pochi giorni prima di un intervento di chirurgia maggiore e quando sopravvengono importanti condizioni mediche o chirurgiche. Misure per ridurre il rischio di miopatia causata da interazioni con i farmaci: il rischio di miopatia e rabdomiolisi e' incrementato significativamente dall'uso concomitante di simvastatina con i potenti inibitori del CYP3A4,e con gemfibrozil, danazolo e ciclosporina. Il rischio di miopatia e rabdomiolisi e' incrementato anche dall'uso concomitante di altri fibrati, da dosaggi ipolipemizzanti di niacina (>=1 g/die) o dall'uso concomitante di amiodarone o verapamil con i dosaggi piu' elevati di simvastatina. Vi e' anche un leggero aumento del rischio quando diltiazem viene utilizzato con simvastatina 80 mg. Di conseguenza, l'uso concomitante di simvastatina e' controindicato con: itraconazolo, ketoconazolo,inibitori della proteasi dell'HIV, eritromicina, claritromicina, telitromicina e nefazodone. Se il trattamento con itraconazolo, ketoconazolo, eritromicina, claritromicina o telitromicina non puo' essere evitato, interrompere la terapia durante il trattamento. Inoltre, agire concautela quando si associa simvastatina con alcuni altri inibitori meno potenti del CYP3A4: ciclosporina, verapamil, diltiazem. L'assunzioneconcomitante di succo di pompelmo e simvastatina deve essere evitata.Il dosaggio di simvastatina non deve superare i 10 mg/die in pazientiin terapia concomitante con ciclosporina, danazolo, gemfibrozil o dosaggi ipolipemizzanti di niacina (>= 1g/die). L'uso in associazione disimvastatina con gemfibrozil deve essere evitato a meno che i beneficinon siano verosimilmente superiori all'aumento dei rischi che tale associazione comporta. I benefici dell'uso di simvastatina 10 mg/die inassociazione con altri fibrati (eccetto il fenofibrato), niacina, danazolo o ciclosporina devono essere attentamente valutati rispetto ai rischi potenziali di queste associazioni. Si deve agire con cautela quando il fenofibrato viene prescritto con la simvastatina, in quanto entrambi i farmaci possono causare miopatia se somministrati da soli. L'uso concomitante di simvastatina a dosaggi superiori a 20 mg/die con amiodarone o verapamil deve essere evitato a meno che i benefici clinicinon siano verosimilmente superiori all'aumento del rischio di miopatia. Effetti epatici: in alcuni pazienti adulti che ricevevano simvastatina si sono verificati aumenti persistenti delle transaminasi sieriche(fino a > 3 x LSN). Quando in questi pazienti il farmaco e' stato interrotto o sospeso, i livelli delle transaminasi di solito sono tornatilentamente ai livelli di pretrattamento. Eseguire in tutti i pazientigli esami di funzionalita' epatica prima di iniziare il trattamento e,in seguito, quando indicato dal punto di vista clinico. I pazienti per i quali e' stato stabilito un dosaggio di 80 mg devono essere sottoposti ad un ulteriore test prima della somministrazione, 3 mesi dopo l'inizio della somministrazione del dosaggio di 80 mg, e in seguito concadenza periodica per il primo anno di trattamento. Attenzione particolare deve essere posta a quei pazienti che sviluppano elevati livellidi transaminasi sieriche, ed in questi pazienti, le rilevazioni debbono essere ripetute prontamente e quindi eseguite piu' frequentemente. Se i livelli delle transaminasi evidenziano un aumento, specialmente sequesti aumentano fino a tre volte il limite massimo della norma e sono persistenti, la simvastatina deve essere sospesa. Il prodotto deve essere usato con cautela in pazienti che consumano quantita' ragguardevoli di alcool. Come con altri farmaci ipolipemizzanti, aumenti moderati (inferiori a 3 volte il limite superiore della norma) delle transaminasi sieriche sono stati segnalati a seguito di trattamento con simvastatina. Queste alterazioni sono apparse subito dopo l'inizio del trattamento con simvastatina, sono state spesso transitorie, non sono stateaccompagnate da alcun sintomo e non e' stata richiesta l'interruzionedella terapia. Questo farmaco contiene lattosio. Le compresse rivestite da 40 mg contengono nel rivestimento esterno una piccola quantita'di glucosio e sorbitolo (E420).

INTERAZIONI:

Interazioni con farmaci ipolipemizzanti che possono causare miopatia quando somministrati da soli: il rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi, risulta aumentato nel corso della somministrazione concomitante con fibrati e niacina (acido nicotinico) (>= 1 g/die). Inoltre, vi e' una interazione farmacocinetica con gemfibrozil che porta ad un aumento dei livelli plasmatici di simvastatina. Quando simvastatina e fenofibrato vengono somministrati in concomitanza non vi e' evidenza che il rischio di miopatia sia superiore alla somma dei rischi individualiconnessi a ciascuno dei due farmaci. Interazioni associate con un aumento del rischio di miopatia/rabdomiolisi: inibitori potenti di CYP3A4:itraconazolo, ketoconazolo, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inibitori della proteasi dell'HIV, nefazodone: controindicate consimvastatina. Gemfibrozil: evitare ma se necessario, non superare i 10mg di simvastatina al giorno. Ciclosporina, danazolo, altri fibrati (eccetto fenofibrato), niacina (1g/die): non superare 10 mg al giorno di simvastatina. Amiodarone, verapamil: non superare 20 mg al giorno disimvastatina. Diltiazem: son superare i 40 mg al giorno di simvastatina. Succo di pompelmo: evitare la somministrazione di succo di pompelmo durante l'assunzione di simvastatina. Effetti di altri farmaci sullasimvastatina: interazioni con il CYP3A4: simvastatina e' un substratodel citocromo P450 3A4. I potenti inibitori del citocromo P450 3A4 aumentano il rischio di miopatia e rabdomiolisi aumentando la concentrazione della attivita' inibitoria della HMG-CoA reduttasi nel plasma nelcorso della terapia con simvastatina. Tali inibitori includono itraconazolo, ketoconazolo, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inibitori della proteasi dell'HIV e nefazodone. La somministrazione concomitante di itraconazolo ha dato luogo ad un incremento pari a 10 voltedell'esposizione alla simvastatina acida (il metabolita attivo beta-idrossiacido). La telitromicina ha causato un incremento pari ad 11 volte dell'esposizione alla simvastatina acida. Pertanto, l'associazionecon itraconazolo, ketoconazolo, inibitori della proteasi dell'HIV, eritromicina, claritromicina, telitromicina e nefazodone e' controindicata. Se il trattamento con itraconazolo, ketoconazolo, eritromicina, claritromicina o telitromicina e' inevitabile, la terapia con simvastatina deve essere sospesa nel corso del trattamento. Si deve agire con cautela quando si associa simvastatina con alcuni altri inibitori del CYP3A4 meno potenti: ciclosporina, verapamil, diltiazem. Ciclosporina Ilrischio di miopatia/rabdomiolisi e' aumentato da una somministrazioneconcomitante di ciclosporina in particolare con dosaggi piu' alti di simvastatina. Il dosaggio di simvastatina non deve pertanto superare i10 mg/die nei pazienti in terapia concomitante con ciclosporina. La ciclosporina aumenta l'AUC degli inibitori della HMG-CoA reduttasi. L'aumento dell'AUC di simvastatina acida e' e' presumibilmente dovuto, inparte, all'inibizione del CYP3A4. Danazolo: il rischio di miopatia e rabdomiolisi viene aumentato dalla concomitante somministrazione di danazolo con le dosi piu' elevate di simvastatina. Gemfibrozil: aumenta l'AUC della simvastatina acida di 1,9 volte forse a causa dell'inibizione della via della glucuronidazione. Amiodarone e verapamil: il rischio di miopatia e rabdomiolisi e' aumentato dalla somministrazione concomitante di amiodarone o verapamil con i dosaggi piu' elevati di simvastatina. In uno studio clinico in corso e' stata segnalata miopatia nel6% dei pazienti trattati con simvastatina 80 mg e amiodarone. Un'analisi degli studi clinici disponibili ha mostrato un'incidenza di miopatia di circa l'1% nei pazienti trattati con simvastatina 40 mg o 80 mge verapamil. In uno studio di farmacocinetica, la somministrazione concomitante con verapamil ha dato luogo ad un incremento pari a 2,3 volte dell'esposizione alla simvastatina acida presumibilmente a causa, inparte, dell'inibizione del CYP3A4. Il dosaggio di simvastatina non deve pertanto superare i 20 mg/die nei pazienti in terapia concomitantecon amiodarone o verapamil, a meno che il beneficio clinico non sia verosimilmente superiore all'aumento del rischio di miopatia e di rabdomiolisi. Diltiazem: il rischio di miopatia nei pazienti che assumevanosimvastatina 40 mg non e' stato aumentato dal diltiazem assunto in concomitanza. In uno studio di farmacocinetica la somministrazione concomitante di diltiazem ha causato un aumento di 2,7 volte nell'esposizione alla simvastatina acida, probabilmente a causa dell'inibizione del CYP3A4. Il dosaggio di simvastatina non deve superare i 40 mg/die in pazienti in terapia concomitante con diltiazem, a meno che il beneficioclinico non sia verosimilmente superiore all'aumento del rischio di miopatia e rabdomiolisi. Succo di pompelmo: il succo di pompelmo inibisce il citocromo P450 3A4. L'assunzione concomitante di simvastatina e grandi quantita' (piu' di un litro al giorno) di succo di pompelmo ha dato luogo ad un aumento di 7 volte della esposizione alla simvastatinaacida. Anche l'assunzione di 240 ml di succo di pompelmo al mattino esimvastatina alla sera ha dato luogo ad un aumento di 1,9 volte. L'assunzione di succo di pompelmo durante il trattamento con simvastatinadeve pertanto essere evitata. Anticoagulanti orali: In due studi clinici, uno in volontari normali e l'altro in pazienti ipercolesterolemici, la simvastatina 20-40 mg/die ha avuto un modesto effetto di potenziamento degli anticoagulanti cumarinici: il tempo di protrombina riportato come International Normalized Ratio (INR) e' aumentato da un basaledi 1,7 a 1,8 e da un basale di 2,6 a 3,4 nei volontari e nei pazientiin studio, rispettivamente. Sono stati segnalati casi molto rari di INR elevata. Nei pazienti trattati con anticoagulanti cumarinici, il tempo di protrombina deve essere determinato prima di iniziare il trattamento con simvastatina e con frequenza sufficiente nel corso delle prime fasi della terapia in modo da assicurare che non si verifichi alcuna alterazione significativa del tempo di protrombina. Una volta documentato un tempo di protrombina stabile, i tempi di protrombina possonoessere monitorati agli intervalli raccomandati abitualmente per i pazienti in terapia con anticoagulanti cumarinici. Se il dosaggio di simvastatina viene modificato od interrotto si deve ripetere la medesima procedura. La terapia con simvastatina non e' stata associata a sanguinamento o ad alterazioni del tempo di protrombina in pazienti non in terapia con anticoagulanti. Effetti della simvastatina sulla farmacocinetica di altri farmaci La simvastatina non ha un effetto inibitorio sulcitocromo P450 3A4. Non e' pertanto attesa una azione della simvastatina sulle concentrazioni plasmatiche delle sostanze metabolizzate attraverso il citocromo P450 3A4.

EFFETTI INDESIDERATI:

Le frequenze dei seguenti eventi avversi, segnalati nel corso degli studi clinici e/o dell'uso post-marketing, sono classificate sulla basedella valutazione dei loro tassi di incidenza nel corso di ampi studiclinici a lungo termine controllati con placebo, inclusi l'HPS e il 4Scon 20.536 e 4.444 pazienti rispettivamente. Per l'HPS sono stati registrati solo gli eventi avversi seri oltre a mialgia, aumenti delle transaminasi sieriche e delle CK. Per il 4S sono stati registrati tuttigli eventi avversi elencati sotto. Se in questi studi l'incidenza consimvastatina era minore o simile a quella con placebo e vi erano eventi da rapporti spontanei simili, con una ragionevole correlazione causale, tali eventi avversi sono stati classificati come "rari". Nell'HPSsu 20.536 pazienti trattati con simvastatina 40 mg/die (n = 10.269) oplacebo (n = 10.267), i profili di sicurezza sono risultati paragonabili fra pazienti trattati con simvastatina 40mg e pazienti trattati conplacebo nei 5 anni di durata media dello studio. I tassi di interruzione del trattamento dovuta ad effetti collaterali sono risultati paragonabili (4,8% nei pazienti trattati con simvastatina 40 mg rispetto a5,1% nei pazienti trattati con placebo). L'incidenza di miopatia e' stata inferiore allo 0,1% nei pazienti trattati con Simvastatina 40 mg.Vi sono stati livelli elevati delle transaminasi (superiori a 3 volteil limite superiore della norma con conferma attraverso test ripetuti)nello 0,21% (n = 21) dei pazienti trattati con simvastatina 40 mg rispetto allo 0,09% (n = 9) dei pazienti trattati con placebo. Le frequenze degli eventi avversi sono ordinate secondo il seguente criterio: molto comune (> 1/10), comune (>= 1/100, < 1/10), non comune (>= 1/1.000, < 1/100), raro (>= 1/10.000, < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000) incluse segnalazioni isolate. Patologie del sistema emolinfopoietico. Rari: anemia. Patologie del sistema nervoso. Rari: cefalea, parestesia, capogiri, neuropatia periferica. Patologie gastrointestinali. Rari: stipsi, dolore addominale, flatulenza, dispepsia, diarrea, nausea, vomito, pancreatite. Patologie epatobiliari. Rari: epatite/ittero. Patologiedella cute e del tessuto sottocutaneo. Rari : eruzione cutanea, prurito, alopecia. Patologie del sistema muscoloscheletrico, del tessuto connettivo e del tessuto osseo. Rari: miopatia, rabdomiolisi, mialgia, crampi muscolari. Disturbi generali e alterazioni del sito di somministrazione. Rari: astenia. Una sindrome da apparente ipersensibilita' e'stata riportata in rare occasioni ed e' stata associata con alcuni deiseguenti sintomi: angioedema, sindrome lupoide, polimialgia reumatica, dermatomiosite, vasculite, trombocitopenia, eosinofilia, aumento della VES, artrite ed artralgia, orticaria, fotosensibilita', febbre, vampate, dispnea e malessere. Parametri clinici di laboratorio. Rari: aumenti delle transaminasi sieriche (alanina aminotransferasi, aspartatoaminotransferasi, gamma-glutamil transpeptidasi), aumenti della fosfatasi alcalina; aumenti dei livelli della CK sierica.

GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO:

Simvastatina e' controindicata durante la gravidanza e l'allattamento.La sicurezza nelle donne in gravidanza non e' stata stabilita. Non sono stati condotti studi clinici controllati con simvastatina nelle donne in gravidanza. Sono state ricevute segnalazioni rare di anomalie congenite a seguito di esposizione intrauterina agli inibitori della HMG-CoA reduttasi. Tuttavia, in un'analisi prospettica di circa 200 gravidanze esposte durante il primo trimestre a simvastatina o ad un altroinibitore della HMG-CoA reduttasi strettamente correlato, l'incidenzadi anomalie congenite e' risultata paragonabile a quella osservata nella popolazione generale. Questo numero di gravidanze e' stato statisticamente sufficiente ad escludere un aumento nelle anomalie congenite pari a 2,5 volte o superiore rispetto all'incidenza di base. Sebbene non vi sia alcuna evidenza che l'incidenza di anomalie congenite nella progenie dei pazienti trattati con simvastatina od altri inibitori della HMG-CoA reduttasi strettamente correlati differisca da quella osservata nella popolazione generale, il trattamento delle madri con simvastatina puo' ridurre nel feto i livelli del mevalonato, un precursore della biosintesi del colesterolo. L'aterosclerosi e' un processo cronicoe abitualmente l'interruzione dei farmaci ipolipemizzanti durante lagravidanza dovrebbe avere un impatto limitato sul rischio a lungo termine associato con la ipercolesterolemia primaria. Per queste ragioni,Simvastatina non deve essere usata in donne in gravidanza, che desiderano una gravidanza o sospettino uno stato di gravidanza. Il trattamento con Simvastatina deve essere sospeso per la durata della gravidanzao fino a che non sia stato stabilito che la donna non e' in gravidanza. Non e' noto se la simvastatina o i suoi metaboliti vengano secreti nel latte materno. Poiche' molti farmaci vengono escreti nel latte materno e poiche' potrebbero verificarsi reazioni avverse serie, le donneche assumono Simvastatina non devono allattare i propri figli.