Simvastatina doc

Simvastatina doc è indicato per il trattamento di:

DENOMINAZIONE:

SIMVASTATINA DOC COMPRESSE

CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA:

Inibitori della HMG-CoA reduttasi.

PRINCIPI ATTIVI:

Simvastatina.

ECCIPIENTI:

Lattosio monoidrato, cellulosa microcristallina (E 460), amido pregelificato, butilossianisolo (E 320), acido ascorbico (E 300), acido citrico (E 330), silice colloidale anidra (E 551), talco (E 553b), magnesiostearato (E 470b), idrossipropilmetilcellulosa (E 464), ferro ossidorosso (E172), ferro ossido giallo (E172), trietilcitrato (E 1505), titanio biossido (E171), povidone (E 1201).

INDICAZIONI:

Ipercolesterolemia Trattamento della ipercolesterolemia primaria o della dislipidemia mista, come integratore della dieta, quando la risposta alla dieta e ad altri trattamenti non farmacologici (es. esercizio fisico, riduzione del peso corporeo) e' inadeguata. Trattamento della ipercolesterolemia familiare omozigote come integratore della dieta e di altri trattamenti ipolipemizzanti (es. LDL aferesi) o se tali trattamenti non sono appropriati. Prevenzione cardiovascolare. Riduzione della mortalita' e della morbilita' cardiovascolare in pazienti con malattia aterosclerotica cardiovascolare manifesta o diabete mellito, con livelli di colesterolo normali o aumentati, come coadiuvante per la correzione di altri fattori di rischio e di altre terapie cardioprotettive.

CONTROINDICAZIONI/EFFETTI SECONDARI:

Ipersensibilita' alla simvastatina o ad uno qualsiasi degli eccipienti. Epatopatia in fase attiva o innalzamenti persistenti delle transaminasi sieriche senza causa evidente. Gravidanza e allattamento. Somministrazione concomitante di potenti inibitori del CYP3A4 (per es. itraconazolo, ketoconazolo, inibitori della proteasi dell'HIV, eritromicina,claritromicina, telitromicina e nefazodone).

POSOLOGIA:

L'intervallo di dosaggio e' di 5-80 mg/die somministrati per via oralein dose singola alla sera. Aggiustamenti del dosaggio, se richiesti,debbono essere fatti ad intervalli di non meno di 4 settimane sino adun massimo di 80 mg/die somministrati in una singola dose alla sera. Il dosaggio di 80 mg e' raccomandato solo nei pazienti con ipercolesterolemia grave e ad alto rischio di complicazioni cardiovascolari. Ipercolesterolemia II paziente deve essere posto in regime di dieta standard ipocolesterolemica e deve continuare questa dieta durante il trattamento con il medicinale. Il dosaggio iniziale e' abitualmente di 10-20mg/die somministrato in dose singola alla sera. I pazienti per i qualie' necessaria una ampia riduzione del C-LDL (superiore al 45 %) possono iniziare con 20-40 mg/die somministrati in dose singola alla sera.Gli aggiustamenti del dosaggio, se necessari, devono essere eseguiti come specificato sopra. Ipercolesterolemia familiare omozigote Sulla base dei risultati di uno studio clinico controllato, il dosaggio raccomandato e' 40 mg/die alla sera o 80 mg/die in tre dosi divise di 20 mg,20 mg, e una dose alla sera di 40 mg. In questi pazienti il medicinale deve essere utilizzato in aggiunta ad altri trattamenti ipolipemizzanti (per es. LDL aferesi) o se questi trattamenti non sono disponibili. Prevenzione cardiovascolare: iI dosaggio abituale e' da 20 a 40 mg/die somministrati in dose singola alla sera in pazienti ad alto rischiodi cardiopatia coronarica (CHD, con o senza iperlipidemia). La terapia farmacologica puo' essere iniziata simultaneamente alla dieta ed all'esercizio fisico. Gli aggiustamenti del dosaggio, se necessari, devono essere eseguiti come specificato sopra. Terapia concomitante: il farmaco e' efficace da solo o in associazione ai sequestranti degli acidibiliari. La somministrazione deve avvenire o > 2 ore prima o > 4 oredopo la somministrazione di un sequestrante degli acidi biliari. Per ipazienti che assumono ciclosporina, gemfibrozil o altri fibrati (eccetto il fenofi'brato) o niacina a dosaggi ipolipemizzanti (>= 1 g/die)in concomitanza al prodotto, il dosaggio non deve superare i 10 mg/die. In pazienti che assumono amiodarone o verapamil in concomitanza al farmaco, il dosaggio del medicinale non deve superare i 20 mg/die. Dosaggio nell'insufficienza renale: non sono necessarie modificazioni deldosaggio in pazienti con insufficienza renale moderata. In pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/min),dosaggi superiori a 10 mg/die devono essere attentamente valutati e,se ritenuti necessari, somministrati con cautela. Uso negli anziani: non sono necessari aggiustamenti del dosaggio. Uso nei bambini e negliadolescenti: l'efficacia e la sicurezza dell'uso nei bambini non sonostate accertate. Il medicinale non e' pertanto raccomandata per l'usopediatrico.

CONSERVAZIONE:

Conservare nel confezionamento originario. Conservare a temperatura non superiore a 25 gradi C.

AVVERTENZE:

La simvastatina, puo' occasionalmente causare miopatia, che si manifesta con dolore, dolorabilita' o debolezza muscolari associati ad innalzamenti dei livelli della creatin-chinasi (CK) di oltre 10 volte il limite superiore della norma. La miopatia si manifesta a volte come rabdomiolisi con o senza insufficienza renale acuta secondaria a mioglobinuria e si sono molto raramente verificati effetti fatali. Il rischio dimiopatia e' aumentato da alti livelli di attivita' inibitoria della HMG-CoA reduttasi nel plasma. Il rischio di miopatia/rabdomiolisi e' correlato al dosaggio. Misurazione dei livelli di creatinchinasi: non devono essere misurati dopo esercizio intenso o in presenza di qualsiasicausa alternativa di aumento di CK in quanto cio' rende difficile l'interpretazione dei dati. Se i livelli di CK sono significativamente elevati al basale questi vanno rimisurati dopo 5-7 giorni per conferma dei risultati. Tutti i pazienti che iniziano la terapia con simvastatina o che aumentano il dosaggio della stessa, devono essere informati del rischio di miopatia ed istruiti a riportare immediatamente qualsiasitipo di dolore, dolorabilita' o debolezza muscolari non spiegabili. Le statine devono essere prescritte con cautela in pazienti con fattoripredisponenti per la rabdomiolisi. Allo scopo di stabilire un valoredi riferimento al basale, si deve misurare il livello di CK prima di iniziare il trattamento nei casi seguenti: anziani (eta' > 70 anni). Disfunzione renale; ipotiroidismo non controllato; storia personale o familiare di disordini muscolari ereditari; presenza di episodi pregressi di tossicita' muscolare con una statina o un fibrato; abuso di alcol. Nei casi suddetti, il rischio che il trattamento comporta deve essere valutato in rapporto al possibile beneficio, ed in caso di trattamento si raccomanda lo stretto monitoraggio del paziente. Se il pazienteha avuto una precedente esperienza di disordini muscolari durante il trattamento con un fibrato od una statina, il trattamento con un membrodifferente della classe deve essere iniziato solo con cautela. Se i livelli di CK sono significativamente elevati al basale, non deve essere iniziato il trattamento. Durante il trattamento Se durante il trattamento con statine il paziente riferisce la comparsa di dolorabilita',debolezza o crampi muscolari senza causa apparente, occorre misurare ilivelli di CK. In caso di livelli significativamente elevati di CK, in assenza di esercizio fisico intenso, occorre interrompere la terapia. Si deve considerare l'interruzione del trattamento, inoltre, se i sintomi muscolari sono gravi e causano fastidio quotidiano, anche se i valori di CK risultano inferiori a 5 volte i limiti superiori della norma. Si deve interrompere il trattamento in caso di sospetto di miopatia per qualsiasi altro motivo. Solo se la sintomatologia regredisce edi livelli di CK tornano alla normalita', si puo' prendere in considerazione la reintroduzione della statina o l'introduzione di una statinaalternativa al piu' basso dosaggio e sotto stretto monitoraggio. La terapia con simvastatina deve essere temporaneamente interrotta qualchegiorno prima di interventi chirurgici di elezione importanti e in casodi comparsa di qualsiasi condizione medica o chirurgica importante. II rischio di miopatia e rabdomiolisi e' aumentato significativamente dall'uso concomitante di simvastatina con i potenti inibitori del CYP3A4, e con gemfibrozil e ciclosporina. II rischio di miopatia e rabdomiolisi e' aumentato anche dall'uso concomitante di altri fibrati, niacina a dosaggi ipolipemizzanti (>= 1 g/die) o dall'uso concomitante di amiodarone o verapamil con i dosaggi piu' elevati di simvastatina. Vi e'anche un leggero aumento del rischio quando diltiazem viene utilizzato con simvastatina 80 mg. Di conseguenza l'uso concomitante di simvastatina con itraconazolo, ketoconazolo, inbitori della proteasi dell'HIV, eritromicina, claritromicina, telitromicina e nefazodone e' controindicato. Se il trattamento con itraconazolo, ketoconazolo, eritromicina, claritromicina o telitromicina non puo' essere evitato, la terapia con simvastatina deve essere interrotta durante il trattamento. Inoltre, si deve agire con cautela quando si associa simvastatina con alcunialtri inibitori meno potenti del CYP3A4: ciclosporina, verapamil, diltiazem. L'assunzione concomitante di succo di pompelmo e simvastatina deve essere evitata. Il dosaggio di simvastatina non deve superare i 10mg/die in pazienti in terapia concomitante con ciclosporina, gemfi'brozil o dosaggi ipolipemizzanti di niacina (>=1 g/die). L'uso in associazione di simvastatina con gemfibrozil deve essere evitato a meno chei benefici non siano verosimilmente superiori all'aumento dei rischi che tale associazione comporta. I benefici dell'uso di simvastatina 10mg/die in associazione con altri fibrati (eccetto il fenofibrato), niacina o ciclosporina devono essere attentamente valutati rispetto ai rischi potenziali di queste associazioni. Si deve agire con cautela quando il fenofibrato viene prescritto con la simvastatina, in quanto entrambi i farmaci possono causare miopatia se somministrati da soli. L'uso concomitante di simvastatina a dosaggi superiori a 20 mg/die con amiodarone o verapamil deve essere evitato a meno che i benefici clinicinon siano verosimilmente superiori all'aumento del rischio di miopatia. Effetti epatici: in alcuni pazienti adulti che ricevevano simvastatina si sono verificati aumenti persistenti delle transaminasi sieriche.Quando in questi pazienti il farmaco e' stato interrotto o sospeso, ilivelli delle transaminasi di solito sono tornati lentamente ai livelli di pretrattamento. I pazienti per i quali e' stato stabilito un dosaggio di 80 mg devono essere sottoposti ad un ulteriore test prima della somministrazione, 3 mesi dopo l'inizio della somministrazione del dosaggio di 80 mg, e in seguito con cadenza periodica per il primo annodi trattamento. Porre particolare attenzione a quei pazienti che sviluppano elevati livelli di transaminasi sieriche, ed in questi pazienti, le rilevazioni debbono essere ripetute prontamente e quindi eseguitepiu' frequentemente. Se i livelli delle transaminasi evidenziano un aumento, specialmente se questi aumentano fino a tre volte il limite massimo della norma e sono persistenti, il farmaco deve essere sospeso.Il prodotto deve essere usato con cautela in pazienti che consumano quantita' sostenute di alcool. Come con altri farmaci ipolipemizzanti, aumenti moderati (inferiori a 3 volte il limite superiore della norma)delle transaminasi sieriche sono stati segnalati a seguito di trattamento con simvastatina. Queste alterazioni sono state spesso transitorie, non sono state accompagnate da alcun sintomo e non e' stata richiesta l'interruzione della terapia. Questo farmaco contiene lattosio.

INTERAZIONI:

Interazioni farmacodinamiche. Interazioni con farmaci ipolipemizzantiche possono causare miopatia quando somministrati da soli. Il rischiodi miopatia, inclusa la rabdomiolisi, risulta aumentato nel corso della somministrazione concomitante con fibrati e niacina (acido nicotinico) (>=1 g/die). Inoltre, vi e' una interazione farmacocinetica con gemfibrozil che porta ad un aumento dei livelli plasmatici di simvastatina. Quando simvastatina e fenofibrato vengono somministrati in concomitanza non vi e' evidenza che il rischio di miopatia sia superiore allasomma dei rischi individuali connessi a ciascuno dei due farmaci. Pergli altri fibrati non sono disponibili dati adeguati di farmacovigilanza e farmacocinetica. Interazioni farmacocinetiche Effetti di altri farmaci sulla simvastatina Interazioni con il CYP3A4 Simvastatina e' unsubstrato del citocromo P450 3A4. I potenti inibitori del citocromo P450 3A4 aumentano il rischio di miopatia e rabdomiolisi aumentando la concentrazione della attivita' inibitoria della HMG-CoA reduttasi nel plasma nel corso della terapia con simvastatina. Tali inibitori includono itraconazolo, ketoconazolo, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inibitori della proteasi dell'HIV e nefazodone. La somministrazione concomitante di itraconazolo ha dato luogo ad un incremento superiore a piu' di 10 volte dell'esposizione alla simvastatina acida (il metabolita attivo beta-idrossiacido). La telitromicina ha causato un incremento pari ad 11 volte dell'esposizione alla simvastatina acida. Pertanto, l'associazione con itraconazolo, ketoconazolo, inibitori dellaproteasi dell'HIV, eritromicina, claritromicina, telitromicina e nefazodone e' controindicata. Se il trattamento con itraconazolo, ketoconazolo, eritromicina, claritromicina o telitromicina non e' evitabile, laterapia con simvastatina deve essere sospesa nel corso del trattamento. Si deve agire con cautela quando si associa simvastatina con alcunialtri inibitori del CYP3A4 meno potenti: ciclosporina, verapamil, diltiazem. Ciclosporina: il rischio di miopatia/rabdomiolisi e' aumentatoda una somministrazione concomitante di ciclosporina in particolare con dosaggi piu' alti di simvastatina. Il dosaggio di simvastatina nondeve pertanto superare i 10 mg/die nei pazienti in terapia concomitante con ciclosporina. Sebbene il meccanismo non sia stato completamentecompreso, la ciclosporina aumenta l'AUC di simvastatina acida; tale aumento e' presumibilmente dovuto, in parte, all'inibizione del CYP3A4.Gemfibrozil Gemfibrozil aumenta l'AUC della simvastatina acida di 1,9volte possibilmente a causa dell'inibizione della via della glucuronidazione. Amiodarone e verapamil: il rischio di miopatia e rabdomiolisie' aumentato dalla somministrazione concomitante di amiodarone o verapamil con i dosaggi piu' elevati di simvastatina. In uno studio clinicoin corso e' stata segnalata miopatia nel 6 % dei pazienti trattati con simvastatina 80 mg e amiodarone. Un'analisi degli studi clinici disponibili ha mostrato un'incidenza di miopatia di circa l'1% nei pazienti trattati con simvastatina 40 mg o 80 mg e verapamil. In uno studio di farmacocinetica, la somministrazione concomitante con verapamil ha dato luogo ad un incremento pari a 2,3 volte dell'esposizione alla simvastatina acida presumibilmente a causa, in parte, dell'inibizione delCYP3A4. Il dosaggio di simvastatina non deve pertanto superare i 20 mg/die nei pazienti in terapia concomitante con amiodarone o verapamil,a meno che il beneficio clinico non sia verosimilmente superiore all'aumento del rischio di miopatia e di rabdomiolisi. Diltiazem Un'analisidegli studi clinici disponibili ha mostrato un'incidenza di miopatiadell'1% nei pazienti trattati con simvastatina 80 mg e diltiazem. Il rischio di miopatia nei pazienti che assumevano simvastatina 40 mg none' stato aumentato dal diltiazem assunto in concomitanza. In uno studio di farmacocinetica la somministrazione concomitante di diltiazem hacausato un aumento di 2,7 volte nell'esposizione alla simvastatina acida, probabilmente a causa dell'inibizione del CYP3A4. Il dosaggio di simvastatina non deve pertanto superare i 40 mg/die in pazienti in terapia concomitante con diltiazem, a meno che il beneficio clinico non sia verosimilmente superiore all'aumento del rischio di miopatia e rabdomiolisi. Danazol Il rischio di miopatia e rabdomiolisi e' aumentato inseguito a contemporanea somministrazione di danazol con dosi piu' alte di simvastatina. Succo di pompelmo: iI succo di pompelmo inibisce ilcitocromo P450 3A4. L'assunzione concomitante di simvastatina e grandi quantita' (piu' di un litro al giorno) di succo di pompelmo ha datoluogo ad un aumento di 7 volte della esposizione alla simvastatina acida. Anche l'assunzione di 240 ml di succo di pompelmo al mattino e simvastatina alla sera ha dato luogo ad un aumento di 1,9 volte. L'assunzione di succo di pompelmo durante il trattamento con simvastatina devepertanto essere evitata. Anticoagulanti orali: in due studi clinici,uno in volontari normali e l'altro in pazienti ipercolesterolemici, lasimvastatina 20-40 mg/die ha avuto un modesto effetto di potenziamento degli anticoagulanti cumarinici: il tempo di protrombina riportato come International Normalized Ratio (INR) e' aumentato da un basale di1,7 a 1,8 e da un basale di 2,6 a 3,4 nei volontari e nei pazienti instudio, rispettivamente. Sono stati segnalati casi molto rari di INR elevata. Nei pazienti trattati con anticoagulanti cumarinici, il tempodi protrombina deve essere determinato prima di iniziare il trattamento con simvastatina e con frequenza sufficiente nel corso delle prime fasi della terapia in modo da assicurare che non si verifichi alcuna alterazione significativa del tempo di protrombina. Una volta documentato un tempo di protrombina stabile, i tempi di protrombina possono essere monitorati agli intervalli raccomandati abitualmente per i pazientiin terapia con anticoagulanti cumarinici. Se il dosaggio di simvastatina viene modificato od interrotto si deve ripetere la medesima procedura. La terapia con simvastatina non e' stata associata a sanguinamento o ad alterazioni del tempo di protrombina in pazienti non in terapiacon anticoagulanti. Effetti della simvastatina sulla farmacocineticadi altri farmaci La simvastatina non ha un effetto inibitorio sul citocromo P450 3A4. Non e' pertanto attesa una azione della simvastatina sulle concentrazioni plasmatiche delle sostanze metabolizzate attraverso il citocromo P450 3A4.

EFFETTI INDESIDERATI:

Le frequenze dei seguenti effetti avversi, segnalati nel corso degli studi clinici e/o dell'uso post-marketing, sono classificate sulla basedella valutazione dei loro tassi di incidenza nel corso di ampi studiclinici di lungo termine controllati con placebo, inclusi l'HPS e il4S con 20536 e 4444 pazienti rispettivamente. Per l'HPS sono stati registrati solo eventi avversi seri oltre a mialgia, aumenti delle transaminasi sieriche e delle CK. Per il 4S sono stati registrati tutti glieffetti avversi elencati sotto. Se i tassi di incidenza riguardanti lasimvastatina risultavano minori o simili a quelli relativi al placeboin questi studi e vi erano segnalazioni di eventi spontanei ragionevolmente classificabili come correlati con rapporto di causalita', questi eventi avversi sono stati classificati come "rari". Nell'HPS su 20536 pazienti trattati con la simvastatina 40 mg/die (n = 10269) o placebo (n = 10267), i profili di sicurezza sono risultati paragonabili frapazienti trattati con la simvastatina 40 mg e pazienti trattati con placebo nei 5 anni di durata media dello studio. I tassi di interruzionedel trattamento dovuta ad effetti collaterali sono risultati paragonabili (4,8 % nei pazienti trattati con la simvastatina40 mg rispetto a5,1 % nei pazienti trattati con placebo). L'incidenza di miopatia e' stata inferiore allo 0,1% nei pazienti trattati con la simvastatina 40mg. Vi sono stati livelli elevati delle transaminasi (superiori a 3 volte il limite superiore della norma con conferma attraverso test ripetuti) nello 0,21% (n = 21) dei pazienti trattati con la simvastatina40mg rispetto allo 0,09% (n = 9) dei pazienti trattati con placebo. Le frequenze degli eventi avversi sono ordinate secondo il seguente criterio: molto comune (> 1/10), comune (>=1/100, < 1/10), non comune (>= 1/1000, < 1/100), raro (>= 1/10000, < 1/1000), molto raro (< 1/10000) incluse segnalazioni isolate. Patologie del sistema emolinfopoietico. Rari: anemia. Patologie del sistema nervoso. Rari: cefalea, parestesia,capogiro, neuropatia periferica. Patologie gastrointestinali. Rari: stipsi, dolore addominale, meteorismo, dispepsia, diarrea, nausea, vomito, pancreatite. Patologie epatobiliari. Rari: epatite/ittero. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Rari: eruzione cutanea, prurito, alopecia. Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo. Rari: miopatia, rabdomiolisi, mialgia, crampi muscolari. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione. Rari: astenia. E' stata segnalata raramente una apparente sindrome da ipersensibilita' che ha incluso alcune delle seguenti caratteristiche: angioedema, sindrome lupus-simile, polimialgia reumatica, dermatomiosite, vasculite, trombocitopenia, eosinofilia, aumento della VES, artrite ed artralgia, orticaria, fotosensibilita', febbre, vampate, dispnea e malessere. Esami diagnostici. Rari: aumenti delle transaminasi sieriche (alanina aminotransferasi, aspartato aminotransferasi, gamma-glutamil transpeptidasi), aumenti della fosfatasi alcalina; aumenti deilivelli della CK sierica.

GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO:

Il medicinale e' controindicata durante la gravidanza. La sicurezza nelle donne in gravidanza non e' stata stabilita. Non sono stati condotti studi clinici controllati con simvastatina nelle donne in gravidanza. Sono state ricevute segnalazioni rare di anomalie congenite a seguito di esposizione intrauterina agli inibitori della HMG-CoA reduttasi.Tuttavia, in un'analisi prospettiva di circa 200 gravidanze esposte durante il primo trimestre alla simvastatina o ad un altro inibitore della HMG-CoA reduttasi strettamente correlato, l'incidenza di anomalie congenite e' risultata paragonabile a quella osservata nella popolazione generale. Questo numero di gravidanze e' stato statisticamente sufficiente ad escludere un aumento nelle anomalie congenite pari a 2,5 volte o superiore rispetto all'incidenza di base. Sebbene non vi sia alcuna evidenza che l'incidenza di anomalie congenite nella progenie dei pazienti trattati con il farmaco od altri inibitori della HMG-CoA reduttasi strettamente correlati differisca da quella osservata nella popolazione generale, il trattamento delle madri con il medicinale puo' ridurre nel feto i livelli del mevalonato, un precursore della biosintesidel colesterolo. L'aterosclerosi e' un processo cronico e abitualmente l'interruzione dei farmaci ipolipemizzanti durante la gravidanza dovrebbe avere un impatto limitato sul rischio a lungo termine associatocon la ipercolesterolemia primaria. Per queste ragioni, il mediciane non deve essere usato in donne in gravidanza, che desiderano una gravidanza o sospettino uno stato di gravidanza. Il trattamento deve esseresospeso per la durata della gravidanza o fino a che non sia stato determinato che la donna non e' in gravidanza. Non e' noto se la simvastatina o i suoi metaboliti vengono escreti nel latte materno. Poiche' molti farmaci vengono escreti nel latte materno e poiche' potrebbero verificarsi reazioni avverse serie, le donne che assumono il medicinale non devono allattare.