Simvastatina ang.

Simvastatina ang. è indicato per il trattamento di:

GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO:

Inibitore della HMG-CoA reduttasi.

INDICAZIONI:

Trattamento della ipercolesterolemia primaria o della dislipidemia mista, come integratore della dieta, quando la risposta alla dieta e ad altri trattamenti non farmacologici (es. esercizio fisico, riduzione del peso corporeo) e' inadeguata. Trattamento della ipercolesterolemia familiare omozigote come integratore della dieta e di altri trattamentiipolipemizzanti (es. LDL aferesi) o se tali trattamenti non sono appropriati. Prevenzione cardiovascolare: riduzione della mortalita' e della morbilita' cardiovascolare in pazienti con malattia ateroscleroticacardiovascolare manifesta o diabete mellito, con livelli di colesterolo normali o aumentati, come coadiuvante per la correzione di altri fattori di rischio e di altre terapie cardioprotettive.

CONTROINDICAZIONI:

Ipersensibilita' alla simvastatina o ad uno qualsiasi degli eccipienti. Epatopatia in fase attiva o inspiegabili persistenti innalzamenti delle transaminasi sieriche. Somministrazione concomitante di potenti inibitori del CYP3A4 (per es. itraconazolo, ketoconazolo, inibitori della proteasi dell'HIV, eritromicina, claritromicina, telitromicina e nefazodone). Il farmaco e' controindicato durante la gravidanza. La sicurezza nelle donne in gravidanza non e' stata stabilita. Non sono staticondotti studi clinici controllati con simvastatina nelle donne in gravidanza. Sono state ricevute segnalazioni rare di anomalie congenite aseguito di esposizione intrauterina agli inibitori della HMG-CoA reduttasi. Tuttavia, in un'analisi prospettica di circa 200 gravidanze esposte durante il primo trimestre a simvastatina o ad un altro inibitoredella HMG-CoA reduttasi strettamente correlato, l'incidenza di anomalie congenite e' risultata paragonabile a quella osservata nella popolazione generale. Questo numero di gravidanze e' stato statisticamente sufficiente ad escludere un aumento nelle anomalie congenite pari a 2,5volte o superiore rispetto all'incidenza di base. Sebbene non vi siaalcuna evidenza che l'incidenza di anomalie congenite nella progenie dei pazienti trattati con simvastatina od altri inibitori della HMG-CoAreduttasi strettamente correlati differisca da quella osservata nellapopolazione generale, il trattamento delle madri con il farmaco puo'ridurre nel feto i livelli del mevalonato, un precursore della biosintesi del colesterolo. L'aterosclerosi e' un processo cronico e abitualmente l'interruzione dei farmaci ipolipemizzanti durante la gravidanzadovrebbe avere un impatto limitato sul rischio a lungo termine associato con la ipercolesterolemia primaria. Per queste ragioni, il prodottonon deve essere usato in donne in gravidanza, che desiderano una gravidanza o sospettino uno stato di gravidanza. Il trattamento con il farmaco deve essere sospeso per la durata della gravidanza o fino a che non sia stato determinato che la donna non e' in gravidanza. Non e' noto se la simvastatina o i suoi metaboliti vengano escreti nel latte materno. Poiche' molti farmaci vengono escreti nel latte materno e poiche' potrebbero verificarsi reazioni avverse serie, le donne che assumonoSimvastatina non devono allattare.

EFFETTI INDESIDERATI:

Le frequenze dei seguenti eventi avversi, segnalati nel corso degli studi clinici e/o dell'uso post-marketing, sono classificate sulla basedella valutazione dei loro tassi di incidenza nel corso di ampi studiclinici a lungo termine controllati con placebo, inclusi l'HPS e il 4Scon 20.536 e 4.444 pazienti rispettivamente. Per l'HPS sono stati registrati solo gli eventi avversi seri oltre a mialgia, aumenti delle transaminasi sieriche e delle CK. Per il 4S sono stati registrati tuttigli eventi avversi elencati sotto. Se in questi studi l'incidenza consimvastatina era minore o simile a quella con placebo e vi erano eventi da rapporti spontanei simili, con una ragionevole correlazione causale, tali eventi avversi sono stati classificati come rari. Nell'HPS su20.536 pazienti trattati con simvastatina 40 mg/die (n = 10.269), i profili di sicurezza sono risultati paragonabili fra pazienti trattaticon simvastatina 40mg e pazienti trattati con placebo nei 5 anni di durata media dello studio. I tassi di interruzione del trattamento dovuta ad effetti collaterali sono risultati paragonabili (4,8 % nei pazienti trattati con simvastatina 40 mg rispetto a 5,1 % nei pazienti trattati con placebo). L'incidenza di miopatia e' stata inferiore allo 0,1% nei pazienti trattati con Simvastatina 40 mg. Vi sono stati livellielevati delle transaminasi (superiori a 3 volte il limite superiore della norma con conferma attraverso test ripetuti) nello 0,21 % (n = 21)dei pazienti trattati con simvastatina 40 mg rispetto allo 0,09 % (n= 9) dei pazienti trattati con placebo. Le frequenze degli eventi avversi sono ordinate secondo il seguente criterio: molto comune (>1/10),comune (>=1/100, =1/1.000, =1/10.000,

INTERAZIONI:

Snterazioni con farmaci ipolipemizzanti che possono causare miopatia quando somministrati da soli. Il rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi, risulta aumentato nel corso della somministrazione concomitante con fibrati e niacina (acido nicotinico) (>=1 g/die). Inoltre, vi e'una interazione farmacocinetica con gemfibrozil che porta ad un aumento dei livelli plasmatici di simvastatina. Quando simvastatina e fenofibrato vengono somministrati in concomitanza non vi e' evidenza che ilrischio di miopatia sia superiore alla somma dei rischi individuali connessi a ciascuno dei due farmaci. Per gli altri fibrati non sono disponibili dati adeguati di farmacovigilanza e farmacocinetica. Interazioni farmacocinetiche: effetti di altri farmaci sulla simvastatina: interazioni con il CYP3A4: il farmaco e' un substrato del citocromo P4503A4. I potenti inibitori del citocromo P450 3A4 aumentano il rischio di miopatia e rabdomiolisi aumentando la concentrazione della attivita'inibitoria della HMG-CoA reduttasi nel plasma nel corso della terapiacon simvastatina. Tali inibitori includono itraconazolo, ketoconazolo, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inibitori della proteasi dell'HIV e nefazodone. La somministrazione concomitante di itraconazolo ha dato luogo ad un incremento pari ad 10 volte dell'esposizione alla simvastatina acida (il metabolita attivo beta-idrossiacido). La telitromicina ha causato un incremento pari ad 11 volte dell'esposizionealla simvastatina acida. Pertanto, l'associazione con itraconazolo, ketoconazolo, inibitori della proteasi dell'HIV, eritromicina, claritromicina, telitromicina e nefazodone e' controindicata. Se il trattamento con itraconazolo, ketoconazolo, eritromicina, claritromicina o telitromicina non e' evitabile, la terapia con simvastatina deve essere sospesa nel corso del trattamento. Si deve agire con cautela quando si associa simvastatina con alcuni altri inibitori del CYP3A4 meno potenti:ciclosporina, verapamil, diltiazem. Ciclosporina: il rischio di miopatia/rabdomiolisi e' aumentato da una somministrazione concomitante diciclosporina in particolare con dosaggi piu' alti di simvastatina. Ildosaggio di simvastatina non deve pertanto superare i 10 mg/die nei pazienti in terapia concomitante con ciclosporina. Sebbene il meccanismonon sia stato completamente compreso, la ciclosporina aumenta l'AUC di simvastatina acida; tale aumento e' presumibilmente dovuto, in parte, all'inibizione del CYP3A4. Danazolo: il rischio di miopatia e rabdomiolisi viene aumentato dalla concomitante somministrazione di danazolocon le dosi piu' elevate di simvastatina. Gemfibrozil: aumenta l'AUCdella simvastatina acida di 1,9 volte possibilmente a causa dell'inibizione della via della glucuronidazione. Amiodarone e verapamil: il rischio di miopatia e rabdomiolisi e' aumentato dalla somministrazione concomitante di amiodarone o verapamil con i dosaggi piu' elevati di simvastatina. In uno studio clinico in corso e' stata segnalata miopatianel 6 % dei pazienti trattati con simvastatina 80 mg e amiodarone. Un'analisi degli studi clinici disponibili ha mostrato un'incidenza di miopatia di circa l'1 % nei pazienti trattati con simvastatina 40 mg o 80 mg e verapamil. In uno studio di farmacocinetica, la somministrazione concomitante con verapamil ha dato luogo ad un incremento pari a 2,3volte dell'esposizione alla simvastatina acida presumibilmente a causa, in parte, dell'inibizione del CYP3A4. Il dosaggio di simvastatina non deve pertanto superare i 20 mg/die nei pazienti in terapia concomitante con amiodarone o verapamil, a meno che il beneficio clinico non sia verosimilmente superiore all'aumento del rischio di miopatia e di rabdomiolisi. Diltiazem: un'analisi degli studi clinici disponibili hamostrato un'incidenza di miopatia dell'1 % nei pazienti trattati con simvastatina 80 mg e diltiazem. Il rischio di miopatia nei pazienti cheassumevano simvastatina 40 mg non e' stato aumentato dal diltiazem assunto in concomitanza. In uno studio di farmacocinetica la somministrazione concomitante di diltiazem ha causato un aumento di 2,7 volte nell'esposizione alla simvastatina acida, probabilmente a causa dell'inibizione del CYP3A4. Il dosaggio di simvastatina non deve pertanto superare i 40 mg/die in pazienti in terapia concomitante con diltiazem, a meno che il beneficio clinico non sia verosimilmente superiore all'aumento del rischio di miopatia e rabdomiolisi. Succo di pompelmo: il succo di pompelmo inibisce il citocromo P4503A4. L'assunzione concomitantedi simvastatina e grandi quantita' (piu' di un litro al giorno) di succo di pompelmo ha dato luogo ad un aumento di 7 volte della esposizione alla simvastatina acida. Anche l'assunzione di 240 ml di succo di pompelmo al mattino e simvastatina alla sera ha dato luogo ad un aumento di 1,9 volte. L'assunzione di succo di pompelmo durante il trattamento con simvastatina deve pertanto essere evitata. Anticoagulanti orali: in due studi clinici, uno in volontari normali e l'altro in pazientiipercolesterolemici, la simvastatina 20-40 mg/die ha avuto un modestoeffetto di potenziamento degli anticoagulanti cumarinici: il tempo diprotrombina riportato come International Normalized Ratio (INR) e' aumentato da un basale di 1,7 a 1,8 e da un basale di 2,6 a 3,4 nei volontari e nei pazienti in studio, rispettivamente. Sono stati segnalaticasi molto rari di INR elevata. Nei pazienti trattati con anticoagulanti cumarinici, il tempo di protrombina deve essere determinato prima di iniziare il trattamento con simvastatina e con frequenza sufficientenel corso delle prime fasi della terapia in modo da assicurare che non si verifichi alcuna alterazione significativa del tempo di protrombina. Una volta documentato un tempo di protrombina stabile, i tempi diprotrombina possono essere monitorati agli intervalli raccomandati abitualmente per i pazienti in terapia con anticoagulanti cumarinici. Seil dosaggio di simvastatina viene modificato od interrotto si deve ripetere la medesima procedura. La terapia con simvastatina non e' stataassociata a sanguinamento o ad alterazioni del tempo di protrombina inpazienti non in terapia con anticoagulanti. Effetti della simvastatina sulla farmacocinetica di altri farmaci: la simvastatina non ha un effetto inibitorio sul citocromo P450 3A4. Non e' pertanto attesa una azione della simvastatina sulle concentrazioni plasmatiche delle sostanze metabolizzate attraverso il citocromo P450 3A4.

POSOLOGIA E MODALITA' D'ASSUNZIONE:

L'intervallo di dosaggio e' di 5-80 mg/die somministrati per via oralein dose singola alla sera. Aggiustamenti del dosaggio, se richiesti,debbono essere fatti ad intervalli di non meno di 4 settimane sino adun massimo di 80 mg/die somministrati in una singola dose alla sera. Il dosaggio di 80 mg e' raccomandato solo nei pazienti con ipercolesterolemia grave e ad alto rischio di complicazioni cardiovascolari. Ipercolesterolemia: il paziente deve essere posto in regime di dieta standard ipocolesterolemica e deve continuare questa dieta durante il trattamento con il farmaco. Il dosaggio iniziale e' abitualmente di 10-20 mg/die somministrato in dose singola alla sera. I pazienti per i quali e' necessaria una ampia riduzione del C-LDL (superiore al 45 %) possonoiniziare con 20-40 mg/die somministrati in dose singola alla sera. Gli aggiustamenti del dosaggio, se necessari, devono essere eseguiti come specificato sopra. Ipercolesterolemia familiare omozigote: sulla base dei risultati di uno studio clinico controllato, il dosaggio raccomandato e' simvastatina 40 mg/die alla sera o di 80 mg/die suddivisi intre dosi di 20 mg, 20 mg e una dose alla sera di 40 mg. In questi pazienti la simvastatina deve essere utilizzata in aggiunta ad altri trattamenti ipolipemizzanti (per es. LDL aferesi) o se questi trattamenti non sono disponibili. Prevenzione cardiovascolare: il dosaggio abitualedel prodotto e' da 20 a 40 mg/die somministrati in dose singola allasera in pazienti ad alto rischio di cardiopatia coronarica (CHD, con osenza iperlipidemia). La terapia farmacologica puo' essere iniziata simultaneamente alla dieta ed all'esercizio fisico. Gli aggiustamenti del dosaggio, se necessari, devono essere eseguiti come specificato sopra. Terapia concomitante: il farmaco e' efficace da sola o in associazione ai sequestranti degli acidi biliari. La somministrazione deve avvenire o almeno 2 ore prima o almeno 4 ore dopo la somministrazione diun sequestrante degli acidi biliari. Per i pazienti che assumono ciclosporina, danazolo, gemfibrozil o altri fibrati (eccetto il fenofibrato) o niacina a dosaggi ipolipemizzanti (>=1 g/die) in concomitanza a simvastatina, il dosaggio di simvastatina non deve superare i 10 mg/die.In pazienti che assumono amiodarone o verapamil in concomitanza a simvastatina, il dosaggio di simvastatina non deve superare i 20 mg/die.Dosaggio nell'insufficienza renale: non sono necessarie modificazionidel dosaggio in pazienti con insufficienza renale moderata. In pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina