Simbatrix

Simbatrix è indicato per il trattamento di:

CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA:

Inibitore della HMG-CoA reduttasi.

INDICAZIONI:

Trattamento della ipercolesterolemia primaria o della dislipidemia mista, come integratore della dieta, quando la risposta alla dieta e ad altri trattamenti non farmacologici (es. esercizio fisico, riduzione del peso corporeo) e' inadeguata. Trattamento della ipercolesterolemia familiare omozigote come integratore della dieta e di altri trattamentiipolipemizzanti (es. LDL aferesi) o se tali trattamenti non sono appropriati. Riduzione della mortalita' e della morbilita' cardiovascolarein pazienti con malattia aterosclerotica cardiovascolare manifesta odiabete mellito, con livelli di colesterolo normali o aumentati, comecoadiuvante per la correzione di altri fattori di rischio e di altre terapie cardioprotettive.

CONTROINDICAZIONI/EFFETTI SECONDARI:

Ipersensibilita' alla simvastatina o ad uno qualsiasi degli eccipientiEpatopatia in fase attiva o innalzamenti persistenti delle transaminasi sieriche senza causa evidente. Somministrazione concomitante di potenti inibitori del CYP3A4 (per es. itraconazolo, ketoconazolo, inibitori della proteasi dell'HIV, eritromicina, claritromicina, telitromicina e nefazodone).

POSOLOGIA:

L'intervallo di dosaggio e' di 5-80 mg/die somministrati per via oralein dose singola alla sera. Aggiustamenti del dosaggio, se richiesti,debbono essere fatti ad intervalli di non meno di 4 settimane sino adun massimo di 80 mg/die somministrati in una singola dose alla sera. Il dosaggio di 80 mg e' raccomandato solo nei pazienti con ipercolesterolemia grave e ad alto rischio di complicazioni cardiovascolari. Il paziente deve essere posto in regime di dieta standard ipocolesterolemica e deve continuare questa dieta durante il trattamento con SIMBATRIX.Il dosaggio iniziale e' abitualmente di 10-20 mg/die somministrato indose singola alla sera. I pazienti per i quali e' necessaria una ampia riduzione del C-LDL (superiore al 45 %) possono iniziare con 20-40 mg/die somministrati in dose singola alla sera. Gli aggiustamenti del dosaggio, se necessari, devono essere eseguiti come specificato sopra.Sulla base dei risultati di uno studio clinico controllato, il dosaggio raccomandato e' SIMBATRIX 40 mg/die alla sera o di 80 mg/die in tredosi divise di 20 mg, 20 mg, e una dose alla sera di 40 mg. In questipazienti SIMBATRIX deve essere utilizzato in aggiunta ad altri trattamenti ipolipemizzanti (per es. LDL aferesi) o se questi trattamenti nonsono disponibili. Il dosaggio abituale di SIMBATRIX e' da 20 a 40 mg/die somministrati in dose singola alla sera in pazienti ad alto rischio di cardiopatia coronarica (CHD, con o senza iperlipidemia). La terapia farmacologia puo' essere iniziata simultaneamente alla dieta ed all'esercizio fisico. Gli aggiustamenti del dosaggio, se necessari, devono essere eseguiti come specificato sopra. SIMBATRIX e' efficace da solo o in associazione ai sequestranti degli acidi biliari. La somministrazione deve avvenire o > 2 ore prima o > 4 ore dopo la somministrazione di un sequestrante degli acidi biliari. Per i pazienti che assumonociclosporina, danazolo, gemfibrozil, altri fibrati (eccetto il fenofibrato) o niacina a dosaggi ipolipemizzanti (>= 1 g/die) in concomitanzaa SIMBATRIX, il dosaggio di SIMBATRIX non deve superare i 10 mg/die.In pazienti che assumono amiodarone o verapamil in concomitanza a SIMBATRIX, il dosaggio di SIMBATRIX non deve superare i 20 mg/die. Non sono necessarie modificazioni del dosaggio in pazienti con insufficienzarenale moderata. In pazienti con insufficienza renale grave (clearancedella creatinina < 30 ml/ min), dosaggi superiori a 10 mg/die devonoessere attentamente valutati e, se ritenuti necessari, somministrati con cautela. Non sono necessari aggiustamenti del dosaggio negli anziani. L'efficacia e la sicurezza dell'uso nei bambini non sono state accertate. SIMBATRIX non e' pertanto raccomandato per l'uso pediatrico.

AVVERTENZE:

La simvastatina, come altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, puo' occasionalmente causare miopatia, che si manifesta con dolore, dolorabilita' o debolezza muscolari associati ad innalzamenti dei livelli dellacreatinchinasi (CK) di oltre 10 volte il limite superiore della norma.La miopatia si manifesta a volte come rabdomiolisi con o senza insufficienza renale acuta secondaria a mioglobinuria e si sono molto raramente verificati effetti fatali. Il rischio di miopatia e' aumentato daalti livelli di attivita' inibitoria della HMG-CoA reduttasi nel plasma. Come per altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, il rischio di miopatia/rabdomiolisi e' correlato al dosaggio. I livelli di CK non devonoessere misurati dopo esercizio intenso o in presenza di qualsiasi causa alternativa di aumento di CK in quanto cio' rende difficile l'interpretazione dei dati. Se i livelli di CK sono significativamente elevati al basale (maggiore di 5 volte il limite superiore della norma) questi vanno rimisurati dopo 5-7 giorni per conferma dei risultati. Tuttii pazienti che iniziano la terapia con simvastatina o che aumentano ildosaggio della stessa, devono essere informati del rischio di miopatia ed istruiti a riportare immediatamente qualsiasi tipo di dolore, dolorabilita' o debolezza muscolari non spiegabili. Le statine devono essere prescritte con cautela in pazienti con fattori predisponenti per la rabdomiolisi. Allo scopo di stabilire un valore di riferimento al basale, si deve misurare il livello di CK prima di iniziare il trattamento nei casi seguenti: anziani (eta' > 70 anni), disfunzione renale, ipotiroidismo non controllato, storia personale o familiare di disordinimuscolari ereditari, presenza di episodi pregressi di tossicita' muscolare con una statina o un fibrato, abuso di alcool. Nei casi suddetti, il rischio che il trattamento comporta deve essere valutato in rapporto al possibile beneficio, ed in caso di trattamento si raccomanda lostretto monitoraggio del paziente. Se il paziente ha avuto una precedente esperienza di disordini muscolari durante il trattamento con un fibrato od una statina, il trattamento con un membro differente della classe deve essere iniziato solo con cautela. Se i livelli di CK sono significativamente elevati al basale (maggiore di 5 volte il limite superiore della norma), non deve essere iniziato il trattamento. Se durante il trattamento con statine il paziente riferisce la comparsa di dolorabilita', debolezza o crampi muscolari senza causa apparente, occorre misurare i livelli di CK. In caso di livelli significativamente elevati di CK (superiore a 5 volte il limite superiore della norma), in assenza di esercizio fisico intenso, occorre interrompere la terapia. Sideve considerare l'interruzione del trattamento, inoltre, se i sintomi muscolari sono gravi e causano fastidio quotidiano, anche se i valori di CK risultino inferiori a 5 volte il limite superiore della norma.Si deve interrompere il trattamento in caso di sospetto di miopatia per qualsiasi altro motivo. Solo se la sintomatologia regredisce ed i livelli di CK tornano alla normalita', si puo' prendere in considerazione la reintroduzione della statina o l'introduzione di una statina alternativa al piu' basso dosaggio e sotto stretto monitoraggio. La terapia con simvastatina deve essere temporaneamente interrotta qualche giorno prima di interventi chirurgici di elezione importanti e in caso dicomparsa di qualsiasi condizione medica o chirurgica importante. Il rischio di miopatia e rabdomiolisi e' aumentato significativamente dall'uso concomitante di simvastatina con i potenti inibitori del CYP3A4 (come itraconazolo, ketoconazolo, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inibitori della proteasi dell'HIV, nefazodone), e con gemfibrozil, ciclosporina e danazolo. Il rischio di miopatia e rabdomiolisi e'aumentato anche dall'uso concomitante di altri fibrati. L'assunzioneconcomitante di succo di pompelmo e simvastatina deve essere evitata.Il dosaggio di simvastatina non deve superare i 10 mg/die in pazientiin terapia concomitante con ciclosporina, danazolo, gemfibrozil, o dosaggi ipolipemizzanti di niacina (>=1 g/die). L'uso in associazione disimvastatina con gemfibrozil deve essere evitato a meno che i beneficinon siano verosimilmente superiori all'aumento dei rischi che tale associazione comporta. I benefici dell'uso di simvastatina 10 mg/die inassociazione con altri fibrati (eccetto il fenofibrato), niacina, ciclosporina o danazolo devono essere attentamente valutati rispetto ai rischi potenziali di queste associazioni. Si deve agire con cautela quando il fenofibrato viene prescritto con la simvastatina, in quanto entrambi i farmaci possono causare miopatia se somministrati da soli. L'uso concomitante di simvastatina a dosaggi superiori a 20 mg/die con amiodarone o verapamil deve essere evitato a meno che i benefici clinicinon siano verosimilmente superiori all'aumento del rischio di miopatia. Si raccomanda di eseguire gli esami di funzionalita' epatica prima di iniziare il trattamento e, in seguito, quando indicato dal punto divista clinico. I pazienti per i quali e' stato stabilito un dosaggio di 80 mg devono essere sottoposti ad un ulteriore test prima della somministrazione, 3 mesi dopo l'inizio della somministrazione del dosaggiodi 80 mg, e in seguito con cadenza periodica (per es. ogni 6 mesi) per il primo anno di trattamento. Attenzione particolare deve essere posta a quei pazienti che sviluppano elevati livelli di transaminasi sieriche, ed in questi pazienti, le rilevazioni debbono essere ripetute prontamente e quindi eseguite piu' frequentemente. Se i livelli delle transaminasi evidenziano un aumento, specialmente se questi aumentano fino a tre volte il limite superiore della norma e sono persistenti, lasimvastatina deve essere sospesa. Il prodotto deve essere usato con cautela in pazienti che consumano quantita' sostenute di alcool. Come con altri farmaci ipolipemizzanti, aumenti moderati (inferiori a 3 volteil limite superiore della norma) delle transaminasi sieriche sono stati segnalati a seguito di trattamento con simvastatina. Queste alterazioni sono apparse subito dopo l'inizio del trattamento con simvastatina, sono state spesso transitorie, non sono state accompagnate da alcunsintomo e non e' stata richiesta l'interruzione della terapia. Attenzione il medicinale contiene lattosio: I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di Lapp lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.

INTERAZIONI:

Il rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi, risulta aumentato nelcorso della somministrazione concomitante con fibrati e niacina (acido nicotinico) (? 1 g/die). Inoltre, vi e' una interazione farmacocinetica con gemfibrozil che porta ad un aumento dei livelli plasmatici disimvastatina. Quando simvastatina e fenofibrato vengono somministratiin concomitanza non vi e' evidenza che il rischio di miopatia sia superiore alla somma dei rischi individuali connessi a ciascuno dei due farmaci. Per gli altri fibrati non sono disponibili dati adeguati di farmacovigilanza e farmacocinetica. La simvastatina e' un substrato del citocromo P450 3A4. I potenti inibitori del citocromo P450 3A4 aumentano il rischio di miopatia e rabdomiolisi aumentando la concentrazione della attivita' inibitoria della HMG-CoA reduttasi nel plasma nel corsodella terapia con simvastatina. Tali inibitori includono itraconazolo, ketoconazolo, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inibitoridella proteasi dell'HIV, e nefazodone. La somministrazione concomitante di itraconazolo ha dato luogo ad un incremento superiore a piu' di10 volte dell'esposizione alla simvastatina acida (il metabolita attivo beta-idrossiacido). La telitromicina ha causato un incremento pari ad 11 volte dell'esposizione alla simvastatina acida. Pertanto, l'associazione con itraconazolo, ketoconazolo, inibitori della proteasi dell'HIV, eritromicina, claritromicina, telitromicina e nefazodone e' controindicata. Se il trattamento con itraconazolo, ketoconazolo, eritromicina, claritromicina o telitromicina non e' evitabile, la terapia con simvastatina deve essere sospesa nel corso del trattamento. Si deve agire con cautela quando si associa simvastatina con alcuni altri inibitori del CYP3A4 meno potenti: ciclosporina, verapamil, diltiazem. Il rischio di miopatia/rabdomiolisi e' aumentato da una somministrazione concomitante di ciclosporina in particolare con dosaggi piu' alti di simvastatina. Il dosaggio di simvastatina non deve pertanto superare i 10mg/die nei pazienti in terapia concomitante con ciclosporina. Sebbeneil meccanismo non sia stato completamente compreso, la ciclosporina hamostrato di aumentare l'AUC degli inibitori della HMG-CoA reduttasi.L'aumento dell'AUC per la simvastatina acida e' presumibilmente dovuto, in parte, all'inibizione del CYP3A4. Danazolo: il rischio di miopatia e rabdomiolisi e' aumentato dalla somministrazione concomitante di danazolo con dosaggi piu' alti di simvastatina. Gemfibrozil aumenta l'AUC della simvastatina acida di 1,9 volte possibilmente a causa dell'inibizione della via della glucuronidazione. Il rischio di miopatia e rabdomiolisi e' aumentato dalla somministrazione concomitante di amiodarone o verapamil con dosaggi piu' alti di simvastatina. Il dosaggio disimvastatina non deve superare i 20 mg/die nei pazienti in terapia concomitante con amiodarone o verapamil, a meno che il beneficio cliniconon sia verosimilmente superiore all'aumento del rischio di miopatia edi rabdomiolisi. Un'analisi degli studi clinici disponibili ha mostrato un'incidenza di miopatia dell'1 % nei pazienti trattati con simvastatina 80 mg e diltiazem. Il rischio di miopatia nei pazienti che assumevano simvastatina 40 mg non e' stato aumentato dal diltiazem assuntoin concomitanza. In uno studio di farmacocinetica la somministrazioneconcomitante di diltiazem ha causato un aumento di 2,7 volte nell'esposizione alla simvastatina acida, probabilmente a causa dell'inibizionedel CYP3A4. Il dosaggio di simvastatina non deve pertanto superare i40 mg/die in pazienti in terapia concomitante con diltiazem, a meno che il beneficio clinico non sia verosimilmente superiore all'aumento del rischio di miopatia e rabdomiolisi. Il succo di pompelmo inibisce ilcitocromo P450 3A4. L'assunzione concomitante di simvastatina e grandi quantita' (piu' di un litro al giorno) di succo di pompelmo ha datoluogo ad un aumento di 7 volte della esposizione alla simvastatina acida. Anche l'assunzione di 240 ml di succo di pompelmo al mattino e simvastatina alla sera ha dato luogo ad un aumento di 1,9 volte. L'assunzione di succo di pompelmo durante il trattamento con simvastatina devepertanto essere evitata. La simvastatina non ha un effetto inibitoriosul citocromo P450 3A4. Non e' pertanto attesa una azione della simvastatina sulle concentrazioni plasmatiche delle sostanze metabolizzateattraverso il citocromo P450 3A4. In due studi clinici, uno in volontari normali e l'altro in pazienti ipercolesterolemici, la simvastatina20-40 mg/die ha avuto un modesto effetto di potenziamento degli anticoagulanti cumarinici: il tempo di protrombina riportato come International Normalized Ratio (INR) e' aumentato da un basale di 1,7 a 1,8 e daun basale di 2,6 a 3,4 nei volontari e nei pazienti in studio, rispettivamente. Sono stati segnalati casi molto rari di INR elevata. Nei pazienti trattati con anticoagulanti cumarinici, il tempo di protrombinadeve essere determinato prima di iniziare il trattamento con simvastatina e con frequenza sufficiente nel corso delle prime fasi della terapia in modo da assicurare che non si verifichi alcuna alterazione significativa del tempo di protrombina. Una volta documentato un tempo diprotrombina stabile, i tempi di protrombina possono essere monitoratiagli intervalli raccomandati abitualmente per i pazienti in terapia con anticoagulanti cumarinici. Se il dosaggio di simvastatina viene modificato od interrotto si deve ripetere la medesima procedura. La terapia con simvastatina non e' stata associata a sanguinamento o ad alterazioni del tempo di protrombina in pazienti non in terapia con anticoagulanti.

EFFETTI INDESIDERATI:

Le frequenze dei seguenti effetti avversi, segnalati nel corso degli studi clinici e/o dell'uso post-marketing, sono classificate sulla basedella valutazione dei loro tassi di incidenza nel corso di ampi studiclinici di lungo termine controllati con placebo, inclusi l'HPS e il4S con 20.536 e 4.444 pazienti rispettivamente (vedere sezione 5.1). Per l'HPS sono stati registrati solo eventi avversi seri oltre a mialgia, aumenti delle transaminasi sieriche e delle CK. Per il 4S sono stati registrati tutti gli effetti avversi elencati sotto. Se i tassi di incidenza riguardanti la simvastatina risultavano minori o simili a quelli relativi al placebo in questi studi, e vi erano segnalazioni di eventi spontanei ragionevolmente classificabili come correlati con rapporto di causalita', questi eventi avversi sono stati classificati comerari. Nell'HPS su 20.536 pazienti trattati con SIMVASTATINA 40 mg/die (n = 10.269) o placebo (n = 10.267), i profili di sicurezza sono risultati paragonabili fra pazienti trattati con SIMVASTATINA 40 mg e pazienti trattati con placebo nei 5 anni di durata media dello studio. Itassi di interruzione del trattamento dovuta ad effetti collaterali sono risultati paragonabili (4,8 % nei pazienti trattati con SIMVASTATINA 40 mg rispetto a 5,1 % nei pazienti trattati con placebo). L'incidenza di miopatia e' stata inferiore allo 0,1 % nei pazienti trattati conSIMVASTATINA 40 mg. Vi sono stati livelli elevati delle transaminasi(superiori a 3 volte il limite superiore della norma con conferma attraverso test ripetuti) nello 0,21 % (n = 21) dei pazienti trattati conSIMVASTATINA 40 mg rispetto allo 0,09 % (n = 9) dei pazienti trattaticon placebo. Le frequenze degli eventi avversi sono ordinate secondo il seguente criterio: molto comune (> 1/10), comune (>= 1/100, < 1/10),non comune (>= 1/1.000, < 1/100), raro (>= 1/10.000, < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000) incluse segnalazioni isolate. Alterazioni del sangue e del sistema linfatico: Rari: anemia. Disturbi del sistema nervoso: Rari: cefalea, parestesia, capogiro, neuropatia periferica. Apparatogastrointestinale: Rari: stipsi, dolore addominale, meteorismo, dispepsia, diarrea, nausea, vomito, pancreatite. Sistema epatobiliare: Rari: epatite/ittero. Cute e annessi: Rari: eruzione cutanea, prurito, alopecia. Apparato muscoloscheletrico, tessuto connettivo e tessuto osseo: Rari: miopatia, rabdomiolisi, mialgia, crampi muscolari. Disordini generali e alterazioni del sito di somministrazione: Rari: astenia. E'stata segnalata raramente una apparente sindrome da ipersensibilita' che ha incluso alcune delle seguenti caratteristiche: angioedema, sindrome lupus-simile, polimialgia reumatica, dermatomiosite, vasculite, trombocitopenia, eosinofilia, aumento della VES, artrite ed artralgia, orticaria, fotosensibilita', febbre, vampate, dispnea e malessere. Ricerche: Rari: aumenti delle transaminasi sieriche (alanina aminotransferasi, aspartato aminotransferasi, gamma-glutamil transpeptidasi), aumenti della fosfatasi alcalina; aumenti dei livelli della CK sierica.

GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO:

Controindicato durante la gravidanza. La sicurezza nelle donne in gravidanza non e' stata stabilita. Non sono stati condotti studi clinici controllati con simvastatina nelle donne in gravidanza. Sono state ricevute segnalazioni rare di anomalie congenite a seguito di esposizioneintrauterina agli inibitori della HMG-CoA reduttasi. Tuttavia, in un'analisi prospettiva di circa 200 gravidanze esposte durante il primo trimestre a SIMBATRIX o ad un altro inibitore della HMG-CoA reduttasi strettamente correlato, l'incidenza di anomalie congenite e' risultata paragonabile a quella osservata nella popolazione generale. Questo numero di gravidanze e' stato statisticamente sufficiente ad escludere unaumento nelle anomalie congenite pari a 2,5 volte o superiore rispettoall'incidenza di base. Sebbene non vi sia alcuna evidenza che l'incidenza di anomalie congenite nella progenie dei pazienti trattati con SIMBATRIX od altri inibitori della HMG-CoA reduttasi strettamente correlati differisca da quella osservata nella popolazione generale, il trattamento delle madri con SIMBATRIX puo' ridurre nel feto i livelli delmevalonato, un precursore della biosintesi del colesterolo. L'aterosclerosi e' un processo cronico e abitualmente l'interruzione dei farmaciipolipemizzanti durante la gravidanza dovrebbe avere un impatto limitato sul rischio a lungo termine associato con la ipercolesterolemia primaria. Per queste ragioni, SIMBATRIX non deve essere usato in donne in gravidanza, che desiderano una gravidanza o sospettino uno stato digravidanza. Il trattamento con SIMBATRIX deve essere sospeso per la durata della gravidanza o fino a che non sia stato determinato che la donna non e' in gravidanza. Non e' noto se la simvastatina o i suoi metaboliti vengono escreti nel latte materno. Poiche' molti farmaci vengono escreti nel latte materno e poiche' potrebbero verificarsi reazioniavverse serie, le donne che assumono SIMBATRIX non devono allattare.