Sandimmun neoral

Sandimmun neoral è indicato per il trattamento di:

DENOMINAZIONE:

SANDIMMUN NEORAL

CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA:

Immunosoppressori.

PRINCIPI ATTIVI:

Ciclosporina.

ECCIPIENTI:

Capsule molli. Soluzione di riempimento: DL-a-tocoferolo, etanolo assoluto, glicole propilenico, olio di ricino poliossietilenato idrogenatomono, mono-, di- e trigliceridi di olio di mais. Costituenti della capsula: ossido di ferro nero (per le capsule da 25 e 100 mg), titanio diossido, glicerolo 85%, glicole propilenico, gelatina, etanolo, acqua.Soluzione orale: DL-a-tocoferolo, etanolo assoluto, glicole propilenico, olio di ricino poliossietilenato idrogenato, mono-, di- e trigliceridi di olio di mais.

INDICAZIONI:

Trapianto d'organo: prevenzione del rigetto del trapianto allogenico di rene, fegato, cuore, cuore-polmone, polmone e pancreas. Trattamentodel rigetto di trapianto in pazienti che hanno ricevuto precedentemente altre terapie immunosoppressive. Trapianto di midollo osseo: prevenzione del rigetto del trapianto di midollo osseo. Profilassi e trattamento della "malattia da trapianto verso ospite" ("graft versus host-disease" o GVHD). Malattie autoimmuni: uveite endogena: trattamento dell'uveite posteriore o intermedia di origine non infettiva, in fase attiva, a rischio di grave perdita della funzione visiva, quando le terapieconvenzionali non sono risultate efficaci o provocano effetti indesiderati inaccettabili. Trattamento dell'uveite in morbo di Behcet, con ripetuti attacchi infiammatori a carico della retina. Sindrome nefrosica : Sindrome nefrosica steroido-dipendente e steroido-resistente in adulti e bambini, dovuta a glomerulopatie quali: glomerulonefrite a lesioni minime, glomerulosclerosi focale e segmentaria e glomerulonefritemembranosa. E' efficace nell'indurre la remissione della malattia ed e' utilizzato anche come terapia di mantenimento. Risulta inoltre efficace nel mantenere la remissione indotta dai corticosteroidi, consentendone il loro risparmio e/o sospensione. Artrite reumatoide: trattamento dell'artrite reumatoide severa in fase attiva, in pazienti in cui iclassici farmaci antireumatici a lenta azione risultano inappropriatio inefficaci. Psoriasi: trattamento della psoriasi grave in pazienti in cui le terapie convenzionali sono inefficaci o inappropriate. Dermatite atopica: e' indicato nei pazienti con dermatite atopica grave, quando e' richiesta una terapia sistemica.

CONTROINDICAZIONI/EFFETTI SECONDARI:

Ipersensibilita' al principio attivo, ad uno qualsiasi degli eccipienti, o a sostanze strettamente correlate dal punto di vista chimico. Generalmente controindicato in gravidanza. Allattamento. Preparazioni a base di Hypericum perforatum non devono essere assunte in contemporaneacon medicinali contenenti ciclosporina, a causa del rischio di decremento dei livelli plasmatici e di diminuzione dell'efficacia terapeutica di ciclosporina.

POSOLOGIA:

Somministrare in due dosi giornaliere refratte. E' necessario controllare regolarmente i livelli ematici di ciclosporina, ad esempio con i metodi RIA basati su anticorpi monoclonali. Trapianto d'organo: il trattamento deve iniziare 12 ore prima dell'intervento chirurgico, con lasomministrazione di 10-15 mg/kg suddivisi in due dosi refratte. Somministrare la medesima dose giornaliera anche dopo l'intervento per una odue settimane, poi ridurla gradualmente in base ai livelli ematici, fino a una dose di mantenimento di 2-6 mg/kg suddivisa in 2 somministrazioni refratte. Se viene impiegato in associazione ad altri preparatiimmunosoppressori possono essere impiegate dosi giornaliere piu' basse. Qualora si somministrasse il concentrato per infusione endovenosa, la dose e' 1/3 della dose orale; si consiglia di passare alla terapia orale non appena possibile. Trapianto di midollo osseo: dose iniziale deve essere somministrata il giorno precedente il trapianto. Nella maggior parte dei casi si preferisce usare il concentrato per infusione endovenosa alla dose di 3-5 mg/kg/die come dose iniziale e nel periodo immediatamente susseguente il trapianto, per una durata non superiore alle due settimane, per poi passare alla terapia di mantenimento per via orale alla dose di circa 12,5 mg/kg/die in due somministrazioni refratte. La terapia di mantenimento deve essere protratta per almeno 3 mesi (preferibilmente 6), prima di ridurre la dose fino alla sospensionetotale entro un anno. Qualora la terapia iniziale sia effettuata conSandimmun Neoral, la dose giornaliera consigliata e' 12,5-15 mg/kg suddivisa in due somministrazioni refratte, a partire dal giorno precedente il trapianto. In caso di complicanze gastrointestinali, puo' esserenecessaria una dose piu' elevata od il ricorso alla somministrazioneper via e.v. In alcuni pazienti, alla sospensione del farmaco puo' instaurarsi una GVHD. In questo caso si ottiene generalmente una rispostapositiva con la ripresa della terapia. Uveite endogena: dose orale giornaliera di 5 mg/kg, in due somministrazioni refratte, fino alla remissione dell'infiammazione. In casi refrattari la dose puo' essere aumentata a 7 mg/kg/die per un limitato periodo di tempo. Per ottenere laremissione iniziale, somministrare in concomitanza corticosteroidi pervia sistemica. Terapia di mantenimento: diminuire gradatamente la posologia alla minima dose efficace che, durante la fase di remissione, non deve superare i 5 mg/kg/die. Sindrome nefrosica: dose giornaliera somministrata in 2 dosi orali refratte, e' di 5 mg/kg negli adulti e 6mg/kg nei bambini a condizione che, ad eccezione della proteinuria, lafunzionalita' renale sia nella norma. In pazienti con funzionalita' renale ridotta, la dose non deve superare 2,5 mg/kg/die. Nel bambino,impiegare dosi superiori, effettuando il monitoraggio dei livelli di ciclosporinemia pre-dose. Per la terapia di mantenimento la dose deve essere ridotta fino alla dose minima efficace. Artrite reumatoide: perle prime 6 settimane la dose orale e' di 3 mg/kg/die suddivisa in duesomministrazioni. La dose giornaliera non deve mai superare i 5 mg/kg.Possono essere necessarie fino a 12 settimane di trattamento. Psoriasi: la terapia deve essere individualizzata. Per indurre la remissionesi raccomanda di iniziare con una dose orale minima giornaliera di 2,5mg/kg/die, in due somministrazioni refratte. Se non si osserva un miglioramento entro un mese, aumentare gradualmente la posologia senza superare i 5 mg/kg/die. Interrompere la somministrazione se non c'e' adeguata risposta entro 6 settimane di terapia con 5 mg/kg/die. Dermatiteatopica: la terapia deve essere individualizzata. L'intervallo di dose e' 2,5 - 5 mg/kg/die in 2 dosi orali refratte. Se una dose inizialedi 2,5 mg/kg/die non determina una risposta soddisfacente entro 2 settimane di terapia, la dose giornaliera puo' essere rapidamente aumentata fino ad un massimo di 5 mg/kg. In casi molto gravi, e' piu' probabile che si verifichi un controllo rapido ed adeguato della malattia conuna dose iniziale di 5 mg/kg/die. Modo di somministrazione: Controllare regolarmente i livelli ematici di ciclosporina, ad esempio con i metodi RIA basati su anticorpi monoclonali. I risultati ottenuti sono utili per determinare il dosaggio individuale necessario per raggiungerele concentrazioni desiderate. Somministrazione orale: Sandimmun Neoraldeve essere sempre somministrato in due dosi refratte. La soluzione orale deve essere diluita preferibilmente con succo d'arancia o di mela. La siringa per il dosaggio del farmaco non deve entrare in contattocon la bevanda. Pazienti anziani: l'esperienza con ciclosporina neglianziani e' limitata, ma alle dosi consigliate non si sono manifestatiproblemi particolari in seguito all'uso del farmaco. Negli studi clinici con ciclosporina nell'artrite reumatoide, il 17,5% dei pazienti eradi eta' uguale o superiore a 65 anni. Durante il trattamento, in questi pazienti si e' osservata una tendenza maggiore a sviluppare ipertensione sistolica e, dopo 3 - 4 mesi di terapia, un aumento della creatinina sierica > del 50% rispetto al basale. In generale nel paziente anziano la dose deve essere individuata con attenzione, iniziando di solito con il livello piu' basso dell'intervallo terapeutico, consideratala maggiore frequenza di una riduzione della funzionalita' epatica, renale o cardiaca, di malattie concomitanti o di altre terapie farmacologiche in atto. Uso pediatrico: l'esperienza con ciclosporina nei bambini e' ancora limitata. Tuttavia, bambini da un anno di eta' in poi hanno ricevuto ciclosporina a dosi standard senza particolari problemi.In diversi studi, pazienti pediatrici hanno richiesto e tollerato dosidi ciclosporina per kg di peso corporeo piu' elevate di quelle usatenegli adulti.

CONSERVAZIONE:

Capsule molli: lasciare le capsule nel blister fino all'assunzione. All'apertura del blister si puo' rilevare un odore caratteristico: cio'e' normale e non pregiudica l'utilizzo del farmaco. Conservare a temperatura non superiore a 25 gradi C. Soluzione orale: dopo l'apertura ilcontenuto del flacone deve essere utilizzato entro 2 mesi. Non conservare il flacone in frigorifero. Al di sotto di 20 gradi C puo' presentarsi una formazione gelatinosa, e si possono osservare leggeri flocculi e un lieve sedimento, la cui formazione e' tuttavia reversibile allatemperatura di 25-30 gradi C. Questi fenomeni non compromettono l'efficacia e la sicurezza del prodotto; il dosaggio mediante la pipetta risulta comunque preciso. Conservare tra 15 gradi C e 30 gradi C.

AVVERTENZE:

La ciclosporina aumenta il rischio di insorgenza di linfomi e altre neoplasie maligne. L'aumento del rischio sembra essere correlato al grado e alla durata dell'immunosoppressione piuttosto che all'uso di agenti specifici. Per questo motivo un regime posologico comprendente diversi farmaci immunosoppressori deve essere usato con attenzione in quanto potrebbe portare a patologie immunoproliferative e neoplasie d'organo, alcune delle quali con esito mortale. Come altri immunosoppressori,anche la ciclosporina predispone i pazienti allo sviluppo di diverseinfezioni batteriche, micotiche, parassitarie e virali, spesso con intervento di patogeni opportunisti. Dal momento che questa evenienza puo' portare a esiti fatali, devono essere impiegate strategie profilattiche e terapeutiche efficaci, in particolar modo in pazienti sottopostia terapia immunosoppressiva multipla a lungo termine. Puo' determinare l'aumento della creatininemia o dell'uremia nelle prime settimane diterapia. Puo' determinare anche un aumento della bilirubinemia e, occasionalmente, degli enzimi epatici; anche queste modificazioni sono dose-dipendenti e reversibili. E' necessario quindi un controllo accurato dei parametri per la valutazione della funzionalita' renale ed epatica e talvolta potrebbe essere necessaria anche la riduzione del dosaggio. Per il monitoraggio dei livelli ematici di ciclosporina nel sangueintero e' preferibile l'impiego di metodi basati su anticorpi monoclonali specifici o l'HPLC. Nel caso si preferisca determinare i livelliematici su plasma o siero, e' necessario utilizzare un protocollo standard di separazione. Nel periodo iniziale dopo il trapianto di fegato,per assicurare una adeguata immunosoppressione e' necessario valutarei livelli ematici di ciclosporina immodificata con l'anticorpo monoclonale specifico, o in alternativa effettuare determinazioni contemporanee impiegando sia l'anticorpo monoclonale specifico che quello non specifico. La ciclosporina incrementa la clearance del magnesio e cosi'puo' determinare ipomagnesiemia sintomatica soprattutto nel periodo immediatamente successivo al trapianto, nel quale e' pertanto raccomandato un controllo del magnesio sierico, soprattutto in presenza di sintomi e segni neurologici. Se necessario, devono essere somministrati degli integratori di magnesio. Attenzione deve essere posta nel trattamento di pazienti con iperuricemia. Durante il trattamento le vaccinazioni possono essere meno efficaci e l'impiego di vaccini vivi attenuati deve essere evitato. Precauzioni addizionali per indicazioni diverse dal trapianto: la ciclosporina non deve essere somministrata a pazienticon funzionalita' renale compromessa, ipertensione non controllata, infezioni non trattate o qualsiasi tipo di neoplasia maligna. Precauzioni addizionali in caso di artrite reumatoide: poiche' puo' alterare lafunzionalita' renale, e' necessario determinare accuratamente il valore pre-trattamento della creatinina sierica almeno mediante due determinazioni; durante i primi tre mesi di terapia e' opportuno monitorare ilivelli sierici della creatinina a intervalli di due settimane e successivamente una volta al mese. Se la creatinina sierica supera di piu'del 30% i valori basali in piu' di una determinazione, e' necessarioridurre il dosaggio. Se la creatinina sierica aumenta di oltre il 50%rispetto al valore basale e' obbligatorio ridurre la dose del 50%. Precauzioni addizionali in caso di psoriasi: misurare con un metodo affidabile i livelli basali della creatinina sierica almeno 2 volte prima del trattamento e successivamente ogni 2 settimane per i primi tre mesidi terapia. Successivamente, se la concentrazione della creatinina rimane stabile, si deve effettuare un controllo ogni mese. E' necessarioridurre la dose del 25-50% se la creatinina sierica risulta aumentatadi oltre il 30% rispetto al valore basale in piu' di una misurazioneanche se i valori sono ancora nell'intervallo di normalita'. I pazienti anziani devono essere trattati solo in caso di psoriasi invalidantee la funzionalita' renale deve essere accuratamente controllata. Nei pazienti con psoriasi trattati sia con ciclosporina sia con terapie immunosoppressive convenzionali, e' stata segnalata la comparsa di neoplasie maligne. Lesioni cutanee non tipiche della psoriasi, che potrebbero far pensare a lesioni neoplastiche o pre-neoplastiche maligne, devono essere sottoposte a biopsia prima di iniziare il trattamento. Raramente e' stata osservata la comparsa di una malattia linfoproliferativain pazienti psoriasici trattati. I pazienti trattati non devono esporsi contemporaneamente a raggi ultravioletti B o fotochemioterapia con PUVA. Precauzioni addizionali in caso di dermatite atopica: misurare ilivelli basali della creatinina sierica almeno 2 volte prima del trattamento e successivamente ogni 2 settimane per i primi tre mesi di terapia. Successivamente, se la creatinina sierica rimane stabile, si deveeffettuare un controllo ogni mese. E' necessario ridurre la dose del25-50% se la creatinina sierica risulta aumentata oltre il 30% rispetto al valore basale in piu' di una misurazione anche se i valori sono ancora nell'intervallo di normalita'. Data l'esigua esperienza di impiego in soggetti pediatrici con dermatite atopica, il suo utilizzo in questi pazienti non e' raccomandato.

INTERAZIONI:

Le concentrazioni plasmatiche e nel sangue in toto di ciclosporina possono essere ridotte dalla somministrazione contemporanea di preparazioni a base di Hypericum perforatum. Se un paziente sta assumendo in contemporanea prodotti a base di Hypericum perforatum i livelli ematici di ciclosporina devono essere controllati e la terapia con prodotti a base di Hypericum perforatum deve essere interrotta. I livelli ematicidi ciclosporina potrebbero aumentare con l'interruzione dell'assunzione di Hypericum perforatum. Il dosaggio di ciclosporina potrebbe richiedere un aggiustamento. La contemporanea assunzione di succo di pompelmo aumenta la biodisponibilita' della ciclosporina. Interazioni con altri medicinali. Medicinali che diminuiscono le concentrazioni di ciclosporina: barbiturici, carbamazepina, fenitoina, nafcillina, sulfadimidina e.v., rifampicina, octreotide, probucolo, orlistat, hypericum perforatum , ticlopidina, sulfinpirazone, terbinafina. Medicinali che aumentano le concentrazioni di ciclosporina: antibiotici macrolidici, ketoconazolo, fluconazolo, itraconazolo, diltiazem, nicardipina, verapamil,metoclopramide, contraccettivi orali, danazolo, metilprednisolone, allopurinolo, amiodarone, acido colico e derivati, inibitori della proteasi, imatinib. Altre importanti interazioni con medicinali: aminoglicosidi, amfotericina B, ciprofloxacina, vancomicina, trimetoprim , FANS,melfalan, antagonisti dei recettori H2. La contemporanea somministrazione di tacrolimus deve essere evitata a causa di un aumento potenziale della nefrotossicita'. La contemporanea somministrazione di nifedipina e ciclosporina puo' determinare un aumento dell'incidenza di iperplasia gengivale. La contemporanea somministrazione di diclofenac e ciclosporina puo' alterare reversibilmente la funzionalita' renale in seguito ad un notevole aumento della biodisponibilita' del diclofenac, dovuta molto probabilmente alla riduzione dell'effetto di primo passaggioal quale e' sottoposta la molecola. La somministrazione contemporaneadi ciclosporina e FANS con effetto di primo passaggio ridotto non dovrebbe produrre un aumento della biodisponibilita'. La ciclosporina puo' ridurre anche la clearance di digossina, colchicina, prednisolone edegli inibitori dell' HMG-Coa reduttasi. In numerosi pazienti in trattamento con digitale e' stata osservata severa tossicita' da digitale nei primi giorni di trattamento con ciclosporina. Ci sono anche segnalazioni in merito alla potenzialita' della ciclosporina di amplificare gli effetti tossici della colchicina come miopatia e neuropatia, in particolare in pazienti con disfunzione renale. In caso di somministrazione concomitante della digossina o della colchicina con ciclosporina, e' necessario uno stretto monitoraggio clinico al fine di rilevare precocemente qualunque manifestazione di tossicita' da digossina o colchicina, seguite da una riduzione del dosaggio o dalla sospensione del farmaco stesso. Everolimus e sirolimus hanno influito solo minimamente sulla farmacocinetica della ciclosporina. La somministrazione concomitante di ciclosporina aumenta in modo significativo i livelli ematici dieverolimus edi sirolimus. Raccomandazioni : Se non e' possibile evitare l'uso concomitante di farmaci che presentano notoriamente interazioni con la ciclosporina, e' necessario osservare le seguenti raccomandazioni. Durante la somministrazione contemporanea di un farmaco potenzialmente nefrotossico e' necessario controllare attentamente la funzionalita' renale. In caso di grave alterazione della funzionalita' renalee' necessario ridurre il dosaggio del farmaco concomitante o considerare la possibilita' di un trattamento alternativo. Nei pazienti trapiantati ci sono state segnalazioni isolate di considerabile ma reversibile insufficienza della funzionalita' renale dopo la somministrazione concomitante di derivati dell'acido fibrico. In questi pazienti la funzione renale deve essere quindi attentamente controllata. In caso di significativa insufficienza renale deve essere interrotto il trattamentoconcomitante. Farmaci in grado di ridurre o aumentare la biodisponibilita' della ciclosporina: nei pazienti sottoposti a trapianto si deve misurare frequentemente la concentrazione di ciclosporina nel sangue e,se necessario, correggerne il dosaggio, soprattutto durante l'inizioo l'interruzione della somministrazione del farmaco concomitante. Neipazienti non sottoposti a trapianto, il valore di tale monitoraggio rimane dubbio poiche' in questi pazienti non e' stato ben accertato il rapporto tra la concentrazione ematica e gli effetti clinici. Qualora vengano contemporaneamente somministrati farmaci in grado di aumentarele concentrazioni ematiche di ciclosporina, una frequente valutazionedella funzionalita' renale e un attento monitoraggio degli effetti collaterali correlati alla ciclosporina potrebbero essere piu' appropriati della misurazione dei livelli ematici. L'assunzione concomitante dinifedipina deve essere evitata in pazienti che hanno manifestato iperplasia gengivale in seguito all'uso di ciclosporina. I FANS che sono soggetti a un metabolismo di primo passaggio devono essere somministratia dosi inferiori a quelle che verrebbero usate in pazienti che non assumono ciclosporina.

EFFETTI INDESIDERATI:

Molti effetti indesiderati associati alla terapia con ciclosporina sono dose-dipendenti e regrediscono con la riduzione della dose. In tuttele indicazioni il profilo di effetti collaterali complessivo e' essenzialmente lo stesso; esistono tuttavia differenze di incidenza e gravita'. A causa delle dosi iniziali piu' elevate e della maggiore duratadella terapia di mantenimento necessaria dopo trapianto, gli effetti indesiderati sono piu' frequenti e comunemente piu' gravi in soggetti sottoposti a trapianto che in pazienti trattati per altre indicazioni.Le frequenze sono classificate: molto comune (>= 10 %), comune (>= 1 %, < 10 %), non comune (>= 0,1 %, < 1 %); raro (>= 0,01 %, < 0,1 %), molto raro (< 0,01 %). Renali: Molto comuni: disfunzione renale. Cardiovascolari: Molto comuni: ipertensione. Sistema nervoso: Molto comuni: tremore, cefalea. Comuni: parestesia. Non comuni: segni di encefalopatia quali convulsioni, confusione, disorientamento, iporeattivita' aglistimoli, agitazione, insonnia, disturbi della visione, cecita' corticale, coma, paresi e atassia cerebellare. Rari: polineuropatia motoria.Molto rari: edema della papilla ottica, incluso papilledema, con possibile disturbo visivo, secondario ad ipertensione intracranica benigna.Tratto gastrointestinale e fegato: Comuni: anoressia, nausea, vomito,dolore addominale, diarrea, iperplasia gengivale, alterazione della funzione epatica. Rari: pancreatite. Metabolici: Molto comuni: iperlipidemia. Comuni: iperuricemia, iperkaliemia, ipomagnesemia. Rari: iperglicemia. Sistema muscoloscheletrico: Comuni: crampi muscolari, mialgia.Rari: debolezza muscolare, miopatia. Sistema ematopoietico: Non comuni: anemia, trombocitopenia. Rari: anemia emolitica microangiopatica, sindrome uremica-emolitica. Cute e annessi cutanei: Comuni: ipertricosi. Non comuni: eritemi allergici. Organismo in toto: Comuni: affaticamento. Non comuni: edema, aumento di peso. Endocrini: Rari: disturbi mestruali, ginecomastia. In alcuni pazienti sono state osservate neoplasie maligne o malattie linfoproliferative, ma la loro incidenza e distribuzione sono simili a quelle in pazienti sottoposti a terapia immunosoppressiva tradizionale.

GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO:

Gravidanza: gli studi condotti negli animali hanno mostrato tossicita'riproduttiva nel ratto e nel coniglio. L'esperienza in donne in gravidanza e' limitata. Nelle donne gravide sottoposte a trapianto in trattamento con immunosoppressori si e' osservato un rischio maggiore di nascite premature. Ad oggi e' disponibile una casistica limitata di osservazione su bambini di eta' fino a 7 anni che sono stati esposti a ciclosporina nella fase di vita uterina. In questi bambini la funzione renale e la pressione sanguigna sono risultati nella norma. Non sono tuttavia stati condotti studi adeguati e controllati in donne gravide, pertanto, non puo' essere utilizzato in gravidanza a meno che il potenziale beneficio per la madre giustifichi il potenziale rischio fetale. Allattamento: la ciclosporina passa nel latte materno. Le madri in trattamento non devono quindi allattare al seno.