Sandimmun

Sandimmun è indicato per il trattamento di:

GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO:

Sostanza ad azione immunosoppressiva selettiva.

INDICAZIONI:

TRAPIANTO D'ORGANO: e' indicato come immunosoppressore per la prevenzione del rigetto del trapianto allogenico di rene, fegato, cuore, cuore-polmone, polmone e pancreas. Puo' essere usato da solo o in associazione con basse dosi di corticosteroidi. Puo' essere usato anche nel trattamento del rigetto di trapianto in pazienti che hanno ricevuto precedentemente altri immunosoppressori. TRAPIANTO DI MIDOLLO OSSEO: e' indicato quale immunosoppressore nella prevenzione del rigetto del trapianto di midollo osseo e nella profilassi e nella terapia della "malattia da trapianto verso ospite" ("graft versus host-disease" o GVHD). UVEITE ENDOGENA: Trattamento dell'uveite posteriore o intermedia di origine non infettiva, in fase attiva, a rischio di grave perdita della funzione visiva, quando le terapie convenzionali non sono risultate efficaci o provocano effetti collaterali inaccettabili. Trattamento dell'uveite in morbo di Behet, con ripetuti attacchi infiammatori a carico della retina. PSORIASI: e' indicato in pazienti con psoriasi grave, neiquali le terapie convenzionali sono inefficaci o inappropriate. ARTRITE REUMATOIDE: e' indicato per il trattamento dell'artrite reumatoide severa in fase attiva, in pazienti in cui i classici farmaci antireumatici a lenta azione risultano inappropriati o inefficaci. SINDROME NEFROSICA: Sindrome nefrosica steroido-dipendente e steroido-resistente inadulti e bambini, dovuta a glomerulopatie quali: glomerulonefrite a lesioni minime, glomerulosclerosi focale e segmentaria e glomerulonefrite membranosa. E' efficace nell'indurre la remissione della malattia ed e' utilizzato anche come terapia di mantenimento. Risulta inoltre efficace nel mantenere la remissione indotta dai corticosteroidi, consentendone il loro risparmio e/o sospensione. DERMATITE ATOPICA: e' indicato nei pazienti con dermatite atopica grave, quando e' richiesta unaterapia sistemica.

CONTROINDICAZIONI:

Ipersensibilita' al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti; ipersensibilita' all'olio di ricino poliossietilenato, solo in caso di somministrazione del concentrato soluzione per infusione. Generalmente controindicato in gravidanza e allattamento. Preparazioni a basedi Hypericum perforatum non devono essere assunte in contemporanea con medicinali contenenti ciclosporina, a causa del rischio di decremento dei livelli plasmatici e di diminuzione dell'efficacia terapeutica di ciclosporina. Gli studi condotti negli animali hanno mostrato tossicita' riproduttiva nel ratto e nel coniglio. L'esperienza in donne gravide e' limitata. Nelle donne gravide sottoposte a trapianto in trattamento con immunosoppressori si e' osservato un rischio maggiore di nascite premature. Ad oggi e' disponibile una casistica limitata di osservazione su bambini di eta' fino a 7 anni che sono stati esposti a ciclosporina nella fase di vita uterina. In questi bambini la funzione renale e la pressione sanguigna sono risultati nella norma. Non sono tuttavia stati condotti studi adeguati e controllati in donne gravide, pertanto, non deve essere utilizzato in gravidanza a meno che il potenziale beneficio per la madre giustifichi il potenziale rischio fetale. Laciclosporina passa nel latte materno. I bambini di madri in trattamento non devono quindi essere allattati al seno.

EFFETTI INDESIDERATI:

Molti sono generalmente dose-dipendenti e regrediscono con la riduzione della stessa pur esistendo differenze di incidenza e gravita'. A causa delle dosi iniziali piu' elevate e della maggiore durata della terapia di mantenimento necessaria dopo trapianto, sono piu' frequenti e comunemente piu' gravi in soggetti sottoposti a trapianto che in quellitrattati per altre indicazioni. Le frequenze sono classificate: moltocomune (>=10 %), comune (>= 1 %,< 10 %), non comune (>= 0,1 %,< 1 %);raro (>= 0,01 %,< 0,1 %), molto raro (< 0,01 %). RENALI. Molto comune: disfunzione renale. CARDIOVASCOLARI. Molto comune: ipertensione. SISTEMA NERVOSO. Molto comune: tremore, cefalea; Comune: parestesia; Noncomune: segni di encefalopatia quali convulsioni, confusione, disorientamento, iporeattivita' agli stimoli, agitazione, insonnia, disturbi della visione, cecita' corticale, coma, paresi e atassia cerebellare; Raro: polineuropatia motoria; Molto raro: edema della papilla ottica, incluso papilledema, con possibile disturbo visivo, secondario ad ipertensione intracranica benigna.TRATTO GASTROINTESTINALE E FEGATO. Comune: anoressia, nausea, vomito, dolore addominale, diarrea, iperplasia gengivale, alterazione della funzione epatica; Raro: pancreatite. METABOLICI. Molto comune: iperlipidemia; Comune: iperuricemia, iperkaliemia,ipomagnesemia; Raro: iperglicemia. SISTEMA MUSCOLOSCHELETRICO. Comune: crampi muscolari, mialgia; Raro: debolezza muscolare, miopatia. SISTEMA EMATOPOIETICO. Non comune: anemia, trombocitopenia; Raro: anemia emolitica microangiopatica, sindrome uremica-emolitica. CUTE E ANNESSICUTANEI. Comune: ipertricosi; Non comune: eritemi allergici; ORGANISMOIN TOTO. Comune: affaticamento; Non comune: edema, aumento di peso. ENDOCRINI. Raro: disturbi mestruali, ginecomastia. In alcuni pazienti sono state osservate neoplasie maligne o linfoproliferative, ma la loroincidenza e distribuzione sono simili a quelle in pazienti sottopostia terapia immunosoppressiva tradizionale. Deve essere impiegato soltanto da esperti di terapia immunosoppressiva che possano garantire un adeguato follow-up (incluse regolari visite mediche complete, misurazione P.A. e controlli dei parametri di laboratorio). Pazienti sottopostia trapianto in terapia devono essere seguiti da centri attrezzati conlaboratori e personale adeguato. Il medico responsabile del mantenimento dovra' ricevere le informazioni complete per il monitoraggio del paziente. Anche la ciclosporina aumenta il rischio d'insorgenza di linfomi ed altre neoplasie maligne (in particolare della cute). L'aumento del rischio pare essere correlato al grado e alla durata dell'immunosoppressione piuttosto che all'uso di agenti specifici. Pertanto un regime posologico comprendente diversi farmaci immunosoppressori deve essere usato con attenzione in quanto potrebbe portare a patologie immunoproliferative e neoplasie d'organo, alcune delle quali con esito mortale. Anche la ciclosporina predispone allo sviluppo di varie infezioni batteriche, micotiche,parassitarie e virali, spesso con intervento di patogeni opportunisti.Poiche' tale evenienza puo' avere esiti fatali, devono essere impiegate strategie profilattiche e terap.efficaci, particolarmente in pazienti sottoposti a terapia immunosoppressiva multiplaa lungo termine. Puo' determinare frequentemente aumento della creatininemia o dell'uremia nelle prime settimane di terapia. Queste alterazioni funzionali sonole complicazioni potenzialmente piu' serie, tuttavia, essendo dose-dipendenti e reversibili, normalmente rispondono ad una riduzione della dose. In una terapia a lungo termine, si potrebberosviluppare alterazioni strutturali del rene (es.fibrosi interstiziale)che,nei pazienti sottoposti a trapianto renale, devono essere distinte da quelle che si manifestano per rigetto cronico. Occasionalmente potrebbe determinare un aumento della bilirubinemia e degli enzimi epatici; anche queste modificazioni sono dose-dipendenti e reversibili. E'necessario quindi un controllo accurato di tali parametri e talvolta la riduzione del dosaggio. Per il monitoraggio dei livelli di ciclospori su sangue intero e'preferibile l'impiego di metodi basati su anticorpi monoclonali specifici o su letture in HPLC. Nel caso si preferiscadeterminare i livelli ematici su plasma o siero, e' necessario utilizzare un protocollo standard di separazione (tempo e temperatura). Nel periodo iniziale post-trapianto di fegato, per assicurare una adeguatammunosoppressione e' necessario valutare i livelli ematici di ciclosporina immodificata con l'anticorpo monoclonale specifico, o in alternativa effettuare determinazioni contemporanee impiegando l'anticorpo monoclonale specifico e quello non specifico. E' necessario tenere presente che la concentrazione di ciclosporina nel sangue, nel plasma o nelsiero, e' soltanto uno dei molti fattori che contribuiscono allo statoclinico del paziente. Tali parametri devono quindi essere impiegati solo come guida alla determinazione del dosaggio, insieme agli altri parametri clinici e di laboratorio. Durante la terapia e' necessario controllare regolarmente la pressione arteriosa; in caso di ipertensione,adottare adeguata terap.antipertensiva, preferendo un agente che noninterferisca con la ciclosporina. Poiche', in rare occasioni, e' statoriportato che puo' indurre un aumento lieve e reversibile dei trigliceridi plasmatici, e' consigliabile valutarne i livelli ante e post ilprimo mese di terapia. In caso di aumento, e' consigliabile l'assunzione di una dieta ipolipidica e, se necessario, la riduzione della dose. Aumenta il rischio di iperkaliemia, soprattutto in pazienti con disfunzione renale. Si raccomanda particolare attenzione anche quando venga somministrato contemporaneamente a farmaci risparmiatori di K, contenenti K e qualora il regime alimentare sia ricco di K. In tali casi siraccomanda un controllo dei livelli di K. La ciclosporina incrementala clearance del Mg; puo' determinare ipomagnesiemia sintomatica soprattutto nel periodo immediatamente successivo al trapianto; e'pertantoraccomandato un controllo del Mg sierico, soprattutto se presenti sintomi e segni neurologici, somministrando, se necessario, integratori diMg. Porre attenzione in pazienti con iperuricemia. Durante la terapia, le vaccinazioni possono essere meno efficaci e l'impiego di vaccinivivi attenuati deve essere evitato. Il concentrato soluz. per infus.contiene olio di ricino poliossietilenato (non presente nei preparati OS) per il quale, se somministrato e.v., sono state segnalate reaz.anafilattoidi; pertanto i pz che lo ricevono e.v., van tenuti prima sotto osservazione almeno 30 min.e poi frequentemente, interrompendo la terap.in caso di anafilassi. Segnalare una accertata intolleranza agli zuccheri. Evitare eccessiva esposiz.al sole senza protezione ed evitare contemporanea esposiz.ai raggi UVB o a fotochemioterapia con PUVA.

INTERAZIONI:

Le concentrazioni plasmatiche e nel sangue in toto di ciclosporina possono essere ridotte dalla somministrazione contemporanea di preparazioni a base di Hypericum perforatum. Cio' a seguito dell'induzione deglienzimi responsabili del metabolismo dei farmaci da parte di tali preparazioni che pertanto non devono essere somministrate in concomitanzacon ciclosporina. L'effetto di induzione puo' persistere per almeno 2settimane dopo l'interruzione del trattamento. Se un paziente sta assumendo contemporaneamente prodotti a base di Hypericum perforatum, i livelli ematici di ciclosporina devono essere controllati e la terapia cprodotti a base di Hypericum perforatum deve essere interrotta. I livelli ematici di ciclosporina potrebbero aumentare con l'interruzione dell'assunzione di Hypericum perforatum. Il dosaggio di ciclosporina potrebbe richiedere un aggiustamento. E' stato riportato che la contemporanea assunzione di un pasto ricco di grassi o di succo di pompelmo aumenta la biodisponibilita' della ciclosporina. E' noto che vari farmaci sono in grado di aumentare o diminuire le concentrazioni plasmaticheo ematiche di ciclosporina, agendo per inibizione competitiva o induzione degli enzimi epatici coinvolti nel suo metabolismo, in particolare il citocromo P450. Diminuiscono le concentrazioni di ciclosporina: Barbiturici, carbamazepina, fenitoina, nafcillina, sulfadimidina e.v.,rifampicina, octreotide, probucolo, orlistat, hypericum perforatum (erba di S.Giovanni), ticlopidina, sulfinpirazone, terbinafina. Aumentanole concentrazioni di ciclosporina: Antibiotici macrolidici (eritromicina, azitromicina e claritromicina), ketoconazolo, fluconazolo, itraconazolo, diltiazem, nicardipina, verapamil, metoclopramide, contraccettivi orali, danazolo, metilprednisolone (dosi elevate), allopurinolo, amiodarone, acido colico e derivati, inibitori delle proteasi, imatinib. Deve essere posta particolare attenzione nel somministrare ciclosporina in associazione a farmaci con effetti nefrotossici noti, ad esempio aminoglicosidi (comprese gentamicina e tobramicina), amfotericina B,ciprofloxacina, vancomicina, trimetoprim (+ sulfametossazolo), FANS (compresi diclofenac, naproxene, sulindac), melfalan, antagonisti dei recettori H2 (cimetidina, ranitidina). La contemporanea somministrazione di tacrolimus deve essere evitata a causa di un aumento potenziale della nefrotossicita'. La contemporanea somministrazione di nifedipinae ciclosporina puo' determinare un aumento dell'incidenza di iperplasia gengivale rispetto a quanto si verifica somministrando ciclosporinain monoterapia. La contemporanea somministrazione di diclofenac puo' alterare reversibilmente la funzionalita' renale in seguito ad un notevole aumento della biodisponibilita' del diclofenac, dovuta molto probabilmente alla riduzione dell'effetto di primo passaggio al quale e' sottoposta la molecola. La somministrazione contemporanea di ciclosporina e FANS con effetto di primo passaggio ridotto (es. acido salicilico)non dovrebbe produrre un aumento della biodisponibilita'. Puo' ridurre la clearance di digossina, colchicina, prednisolone e degli inibitori dell' HMG-Coa reduttasi (statine). In numerosi pazienti in trattamento con digitale e' stata osservata severa tossicita' da digitale neiprimi giorni di trattamento con ciclosporina. Ci sono anche segnalazioni in merito alla potenzialita' della ciclosporina di amplificare glieffetti tossici della colchicina come miopatia e neuropatia, in particolare in pazienti con disfunzione renale. In caso di somministrazioneconcomitante della digossina o della colchicina con ciclosporina, e' necessario uno stretto monitoraggio clinico al fine di rilevare precocemente qualunque manifestazione di tossicita' da digossina o colchicina, seguite da una riduzione del dosaggio o dalla sospensione del farmaco stesso. In letteratura e durante l'esperienza postmarketing, sono stati segnalati casi di tossicita' muscolare, comprendenti mialgia e dedebolezza muscolare, miosite e rabdomiolisi con la somministrazione contemporanea di ciclosporina e lovastatina o atorvastatina, pravastatina e raramente fluvastatina. Il dosaggio di queste statine deve essereridotto in caso di contemporanea somministrazione con ciclosporina. In pazienti con segni e sintomi di miopatia o in presenza di fattori dirischio che predispongono ad un grave danno renale, inclusa l'insufficienza renale secondaria a rabdomiolisi, e' necessario sospendere temporaneamente o interrompere la terapia con le statine. Negli studi clinici con everolimus o sirolimus in combinazione con ciclosporina in microemulsione a dose piena e' stato osservato un aumento della creatinina sierica. Questo effetto e' risultato spesso reversibile con la riduzione della dose di ciclosporina. Everolimus e sirolimus hanno influitosolo minimamente sulla farmacocinetica della ciclosporina. La somministrazione concomitante di ciclosporina aumenta in modo significativo ilivelli ematici di everolimus e di sirolimus. Durante somministrazione contemporanea di un farmaco potenzialmente nefrotossico e' necessario controllare attentamente la funzionalita' renale poiche', in caso digrave alterazione della stessa, e' necessario ridurre il dosaggio delfarmaco concomitante o considerareun trattamento alternativo. Nei pazienti trapiantati ci sono state segnalazioni isolate di considerabile ma reversibile insufficienza della funzionalita' renale (con corrispondente aumento della creatinina sierica) dopo somministrazione concomitante di derivati dell'acido fibrico. In tali casi la funzione renale deve essere attentamente controllata e, se necessario, il trattamento concomitante va interrotto. In pazienti sottoposti a trapianto si deve misurare frequentemente la concentrazione di ciclosporina nel sangue correggendone il dosaggio, se necessario, soprattutto durante l'inizio ol'interruzione della somministrazione del farmaco concomitante. In pazienti non sottoposti a trapianto, il valore di tale monitoraggio rimane dubbio poiche' in esse non e' stato ben accertato il rapporto tra la concentrazione ematica e gli effetti clinici. Qualora vengano contemporaneamente somministrati farmaci in grado di aumentare le concentrazioni ematiche di ciclosporina, una frequente valutazione della funzionalita' renale e un attento monitoraggio degli effetti collaterali correlati alla ciclosporina potrebbero essere piu' appropriati della misurazione dei livelli ematici. Va evitata l'assunzione concomitante di nifedipina in pazienti che hanno manifestato iperplasia gengivale. Se viene assunta ciclosporina, i FANS soggetti ad un metabolismo di primo passaggio (es.diclofenac) vanno somministrati a dosi inferiori. In casodi uso concomitante di ciclosporina e digossina, colchicina, statine,e' necessario un attento controllo che permetta un rilevamento precoce di eventuali effetti tossici causati dal farmaco.

POSOLOGIA E MODALITA' D'ASSUNZIONE:

Quando si impiega SANDIMMUN concentrato per soluzione per infusione ladose consigliata e' un terzo di quella somministrata via OS. Si consiglia di monitorare regolarmente i livelli ematici del farmaco, utilizzando preferibilmente metodi specifici basati su anticorpi monoclonali.TRAPIANTO D'ORGANO: La dose OS iniziale, pari a 10-15 mg/Kg, deve essere somministrata 4-12 ore prima dell'intervento in unica presa. Comeregola generale, la stessa dose die deve essere somministrata anche dopo l'intervento per 1 o 2 settimane; ridurre poi la dose die in accordo ai livelli ematici, fino a una dose di mantenimento di 2-6 mg/Kg/die. Puo' essere usato in caso di intolleranza gastroenterica tale da compromettere l'assorbimento dei preparati orali del farmaco oppure in sostituzione degli stessi fin dall'inizio terapia. In quest'ultimo casosi consiglia di passare ai preparati orali nonappena possibile dopo l'intervento. Qualora si somministrasse SANDIMMUN concentrato per soluzione per infusione, la dose raccomandata e' approssimativamente 1/3 della dose OS consigliata di SANDIMMUN NEORAL; si consiglia di passare alla terapia OS non appena possibile. Se SANDIMMUN viene impiegato in associazione ad altri farmaci immunosoppressori (es. corticosteroidi o quando sia necessaria una terapia immunosoppressiva triplice o quadruplice) possono essere impiegate dosi piu' basse (es.: 1 mg/Kg/die e.v.,seguito da una dose di 6 mg/Kg/die per os, come dose iniziale). TRAPIANTO DI MIDOLLO OSSEO: La dose iniziale deve essere somministrata il giorno precedente il trapianto. Nella maggior parte dei casi si preferisce usare il concentrato per soluzione per infusione alla dose di 3-5 mg/Kg/die come dose iniziale e nel periodo immediatamente susseguente il trapianto, per una durata non superiore alle 2 settimane, per poi passare alla terapia di mantenimento via OS alla dose di 12,5 mg/Kg/die.In caso di complicanze gastrointestinali, che potrebbero ridurre l'assorbimento del farmaco, puo' essere necessario un dosaggio piu' elevato via OS od il ricorso alla somministrazione via e.v. Puo' essere somministrato via OS anche dall'inizio del trattamento, caso in cui la dose consigliata e' di 12,5-15 mg/Kg/die dal giorno prima del trapianto.La terapia di mantenimento deve essere protratta per almeno 3-6 mesi (preferibilmente 6 mesi) prima di ridurla gradatamente fino alla sospensione totale entro un anno. In alcuni pazienti, alla sospensione del farmaco, puo' instaurarsi GVHD. In tal caso si ottiene generalmente risposta positiva con la ripresa della somministrazione (a basse dosi sela GVHD e' di tipo cronico lieve). Puo' essere anche impiegato nel trattamento della GVHD in atto. Si consiglia di utilizzare il farmaco viae.v. alla dose di 3-5 mg/Kg/die, fino a quando possa essere assunto oralmente. Se possibile utilizzare fin dall'inizio la somministrazioneOS, alla dose di 12,5-15 mg/Kg/die. La posologia iniziale deve esseremantenuta per circa 2 mesi, riducendo poi gradualmente la dose (5% alla settimana) fino a raggiungere i 2 mg/Kg/die. A tale dosaggio il trattamento puo' essere sospeso. UVEITE ENDOGENA: Si raccomanda una dose iniziale OS di 5 mg/Kg/die, in somministraz.singola o in 2 somministraz. refratte die, fino a remissione dell'infiammazione attiva dell'uveae a miglioramento dell'acuita' visiva. La dose puo' eventualmente essere aumentata a 7 mg/Kg/die per un limitato periodo in casi particolarmente resistenti, a condizione che il farmaco sia tollerato e non sianopresenti alterazioni dei parametri biochimici (creatininemia) o dellaP.A. Per ottenere la remissione iniziale o per controllare i ripetutiattacchi infiammatori oculari, possono essere somministrati in concomitanza corticosteroidi via sistemica (0,2-0,6 mg/Kg/die di prednisoneo dosi equivalenti di altri corticosteroidi). Nel mantenimento, diminuire gradatamente la posologia alla minima dose efficace che, durante la fase di remissione, non deve superare 5 mg/Kg/die. Utilizzare esclusivamente il farmaco via OS. Se non si ottiene un miglioramento dell'infiammazione intraoculare dopo 3 mesi a dosi adeguate ed in associazione a steroidi, valutare la possibilita' di alternative. PSORIASI: Induzione della remissione: Si raccomanda di iniziare con 2,5 mg/kg/die OS,in 2 somministrazioni die. Se non si osserva un miglioramento entro un mese, aumentare gradualmente la posologia senza superare 5 mg/kg/die. Qualora non vi sia adeguata risposta dopo 6 settimane alla dose di 5mg/kg/die, e' opportuno interrompere la somministrazione; L'interruzione e' altresi' opportuna quando la minima dose efficace non e' compatibile con le norme per la sicurezza. E' possibile iniziare la terapiacon 5 mg/kg/die qualora sia richiesto rapido miglioramento. Stabilireper ogni paziente la minima dose efficace di mantenimento che non devesuperare i 5 mg/kg/die. Utilizzare esclusivamente il farmaco via OS.ARTRITE REUMATOIDE: Le prime 6 settimane, la dose raccomandata e' di 3mg/kg/die suddivisa in 2 somministraz. OS. Se la risposta e' insufficiente, la dose die puo' essere aumentata gradualmente a seconda dellatollerabilita', ma non deve mai superare 5 mg/kg/die. Dopo 3 mesi, senon c'e' miglioramento,la terap. va interrotta. Nella successivo mantenimento, la dose deve essere adattata al singolo paziente in accordo con la tollerabilita'. Puo' essere somministrato in associazione a basse dosi di corticosteroidi e/o FANS. Utilizzare esclusivamente il farmaco OS. SINDROME NEFROSICA: Per indurre remissione, la dose die raccomandata, in 2 dosi OS refratte, e' di 5 mg/kg negli adulti e 6 mg/kg neibambini purche', eccetto che per la proteinuria, la funzionalita' renale sia nella norma, in quanto, se ridotta, la dose iniziale non devesuperare 2,5 mg/kg/die. Raccomandato l'uso in associazione a basse dosi di corticosteroidi via OS in caso di risposta non soddisfacente allamonoterapia, in particolare nei casi steroido-resistenti. Dopo 3 mesisenza miglioramento, la terap.va interrotta. E' necessario adeguare le dosi individualmente secondo efficacia e sicurezza. Nel bambino si potranno impiegare dosi superiori, effettuando monitoraggio dei livellidi ciclosporinemia pre-dose, per evitare sovradosaggio. Nel mantenimento, ridurre la dose gradualmente fino alla minima efficace. Utilizzare escl.il farmaco OS. La terap. va individualizzata. L'intervallo consigliato e' 2,5-5mg/kg/die in 2 dosi OS refratte. Se una dose inizialedi 2,5mg/kg/die non da risposta soddisfacente entro 2 sett., la dose die puo' essere rapidamente aumentata fino ad un max.di 5mg/kg. In casimolto gravi, e' piu' probabile ottenere controllo rapido ed adeguatodella malattia con dose iniziale 5mg/kg/die. Ottenuta risposta soddisfacente, ridurre gradualmente la dose e, se possibile, interrompere iltratt. Utilizzare escl. farmaco OS. Limitare l'uso pediatrico ai casipiu'gravi; trattare gli anziani solo in caso di malattia invalidante.