Mimpara

Mimpara è indicato per il trattamento di:

DENOMINAZIONE:

MIMPARA

CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA:

preparati antiparatiroidei.

PRINCIPI ATTIVI:

Cinacalcet (come cloridrato).

ECCIPIENTI:

Nucleo della compressa: amido di mais pregelatinizzato, cellulosa microcristallina, povidone, crospovidone, magnesio stearato, silice colloidale anidra. Rivestimento della compressa: cera carnauba, opadry II verde: (lattosio monoidrato, ipromellosa, titanio biossido [E171], glicerolo triacetato, indigotina [E132], ossido di ferro giallo [E172]), opadry chiaro: (ipromellosa, macrogol), opacode nero, inchiostro di stampa: (gomma lacca, ossido di ferro nero [E172]).

INDICAZIONI:

Trattamento dell'iperparatiroidismo secondario in pazienti affetti dainsufficienza renale in stadio terminale in terapia dialitica di mantenimento. Mimpara puo' essere usato come parte di un regime terapeuticoche includa, secondo necessita', chelanti del fosfato e/o vitamina D.Riduzione dell'ipercalcemia in pazienti con: carcinoma paratiroideo.Iperparatiroidismo primario, nei quali la paratiroidectomia sarebbe indicata sulla base dei valori sierici di calcio (in accordo con le relative linee guida di trattamento), ma nei quali l'intervento chirurgiconon e' clinicamente appropriato o e' controindicato.

CONTROINDICAZIONI/EFFETTI SECONDARI:

Ipersensibilita' al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

POSOLOGIA:

Per uso orale. Si raccomanda di assumere il medicinale durante i pastio subito dopo il pasto, gli studi clinici hanno infatti dimostrato che la biodisponibilita' del cinacalcet e' maggiore se assunto insieme agli alimenti. Le compresse devono essere assunte intere e senza esseredivise. Insufficienza epatica Non e' necessario modificare la dose iniziale. Il farmaco deve essere usato con cautela nei pazienti con insufficienza epatica da moderata a grave e il trattamento deve essere controllato attentamente durante la titolazione della dose e nel corso della terapia. Iperparatiroidismo secondario. Adulti e anziani (> 65 anni) La dose iniziale raccomandata per gli adulti e' pari a 30 mg una volta al giorno. Al fine di raggiungere nei pazienti in dialisi una concentrazione di paratormone (PTH) compresa tra 150 e 300 pg/ml (15,9-31,8 pmol/l) (saggio del paratormone intatto - iPTH), la dose del farmacodeve essere aumentata gradualmente ogni 2-4 settimane, fino a una dose massima giornaliera di 180 mg. La determinazione dei livelli di PTHdeve essere fatta almeno 12 ore dopo la somministrazione del medicinale. Si raccomanda di fare riferimento alle attuali linee guida di trattamento. Dopo l'inizio del trattamento con il prodotto o dopo una modifica della dose occorre determinare il PTH entro 1-4 settimane.Durantela terapia di mantenimento il PTH deve essere monitorato all'incirca ogni 1-3 mesi. Per misurare i livelli di PTH, puo' essere usato sia ilsaggio del paratormone intatto (iPTH) sia quello del paratormone biointatto (biPTH); il trattamento con il medicinale non altera il rapportotra PTH intatto e PTH biointatto. Durante la titolazione della dose e' necessario misurare i livelli di calcio sierici frequentemente, e comunque entro una settimana dall'inizio del trattamento con il medicinale o da una modifica della dose. Dopo aver stabilito la dose di mantenimento, i livelli di calcio sierici dovranno essere misurati circa ogni mese. Qualora i livelli di calcio sierici dovessero diminuire al disotto del range di normalita', sara' necessario prendere appropriate misure. La terapia concomitante a base di chelanti del fosfato e/o vitamina D deve essere corretta secondo necessita'. Bambini e adolescenti:nei pazienti di eta' inferiore a 18 anni la sicurezza e l'efficacia non sono state ancora stabilite. Carcinoma paratiroideo ed iperparatiroidismo primario Adulti e anziani (> 65 anni) La dose iniziale del prodotto raccomandata nell'adulto e' pari a 30 mg due volte al giorno. Ladose del medicinale deve essere aumentata gradualmente ogni 2-4 settimane con la seguente sequenza posologica: 30 mg due volte al giorno, 60mg due volte al giorno, 90 mg due volte al giorno e 90 mg tre o quattro volte al giorno come necessario per ridurre la concentrazione di calcio sierica fino al limite superiore della norma o al di sotto di tale valore. La dose massima usata negli studi clinici e' stata di 90 mgquattro volte al giorno. Dopo l'inizio del trattamento con il farmacoo dopo una modifica della dose occorre determinare il calcio sierico entro una settimana. Dopo aver stabilito la dose di mantenimento, la calcemia dovra' essere misurata ogni 2-3 mesi. A seguito della titolazione del prodotto fino alla dose massima, si deve monitorare il calcio sierico a intervalli periodici; nel caso in cui non fosse possibile mantenere una riduzione clinicamente rilevante dei livelli sierici di calcio, si dovra' considerare un'interruzione della terapia con il medicinale. Bambini e adolescenti Nei pazienti di eta' inferiore a 18 anni la sicurezza e l'efficacia non sono state ancora stabilite.

CONSERVAZIONE:

Questo medicinale non richiede alcuna speciale condizione di conservazione.

AVVERTENZE:

Convulsioni: in tre studi clinici condotti in pazienti con nefropatiacronica (CKD) in dialisi, nel 5% dei soggetti in entrambi i gruppi ditrattamento Mimpara e placebo alla valutazione basale era stata riferita una storia di disturbi di tipo convulsivo. In questi studi, sono state osservate convulsioni nell'1,4% dei pazienti trattati con il farmaco e nello 0,4% dei pazienti che hanno ricevuto placebo. Sebbene non sia chiaro il motivo della diversa incidenza osservata di convulsioni,riduzioni significative dei livelli sierici di calcio determinano un abbassamento della soglia di insorgenza. Ipotensione e/o peggioramentodell'insufficienza cardiaca In studi di farmacovigilanza post-marketing sono stati riportati casi isolati, idiosincratici di ipotensione e/odi peggioramento di insufficienza cardiaca in pazienti con ridotta funzionalita' cardiaca, per i quali una correlazione causale con cinacalcet non poteva essere completamente esclusa e che potevano essere mediati da riduzioni dei livelli sierici di calcio. I dati di uno studio clinico hanno dimostrato che nel 7% dei pazienti trattati con cinacalcet e nel 12% di pazienti trattati con placebo si e' verificata ipotensione, e nel 2% dei pazienti trattati con cinacalcet o placebo si e' verificata insufficienza cardiaca. Calcio sierico: il trattamento con ilfarmaco non deve essere intrapreso in pazienti con una calcemia (corretta per l'albumina) piu' bassa del limite inferiore del range di normalita'. Poiche' cinacalcet riduce il calcio sierico, i pazienti devonoessere monitorati attentamente per rilevare un'eventuale ipocalcemia.Nei pazienti con CKD sottoposti a dialisi ai quali veniva somministrato il medicinale sono stati riscontrati valori di calcemia inferiori a7,5 mg/dl (1,875 mmol/l) nel 4% delle misurazioni effettuate. Per elevare la concentrazione di calcio nel siero in caso di ipocalcemia, e' possibile somministrare chelanti del fosfato contenenti calcio, vitamina D e/o correggere le concentrazioni di calcio nella soluzione dialitica. In caso di persistenza dell'ipocalcemia e' necessario ridurre la dose del farmaco o interromperne la somministrazione. Parestesie, mialgie, crampi, tetania e convulsioni sono tra le possibili manifestazionidi ipocalcemia. Cinacalcet non e' indicato nei pazienti con insufficienza renale cronica non in dialisi. In sperimentazioni cliniche, in pazienti con insufficienza renale cronica non in dialisi, trattati con cinacalcet, si e' evidenziato un aumento del rischio di ipocalcemia (livelli sierici di calcio < 8,4 mg/dl [2,1 mmol/l]) rispetto a pazienticon insufficienza renale cronica in dialisi, trattati con cinacalcet,che puo' essere dovuto a livelli sierici di calcio al basale inferiorie/o alla presenza di una residua funzionalita' renale. Generali Se ilparatormone viene soppresso cronicamente a livelli di iPTH circa 1,5volte al di sotto del limite superiore di normalita' e' possibile chesi sviluppi malattia adinamica dell'osso. Se nei pazienti trattati conil medicinale i livelli di PTH scendono al di sotto dell'obiettivo raccomandato, e' necessario ridurre la dose del medicinale e/o di vitamina D o interrompere il trattamento. Livelli di testosterone. Nei pazienti con insufficienza renale in stadio terminale (ESRD) i livelli di testosterone sono spesso inferiori al range di normalita'. In uno studio clinico, condotto in pazienti con ERSD sottoposti a dialisi, dopo 6mesi di trattamento e' stata osservata una diminuzione mediana dei livelli di testosterone libero del 31,3% nei pazienti trattati con il farmaco e del 16,3% nei pazienti che ricevevano placebo. Una fase di estensione in aperto di questo studio non ha dimostrato ulteriori riduzioni delle concentrazioni di testosterone libero e totale in pazienti trattati con il medicinale per un periodo di 3 anni. La rilevanza clinicadi queste riduzioni del testosterone sierico non e' nota. Insufficienza epatica Poiche' nei pazienti con insufficienza epatica moderata o grave (classificazione di Child-Pugh) si possono raggiungere livelli plasmatici di cinacalcet 2-4 volte superiori, il medicinale deve essereusato con cautela in questi pazienti e il trattamento deve essere controllato attentamente. Interazioni. E' necessario esercitare cautela nella somministrazione del prodotto contemporaneamente a potenti inibitori o induttori del CYP3A4 e/o del CYP1A2. In questo caso potrebbe essere necessaria una correzione della dose del farmaco. Si deve usare cautela in caso di concomitante somministrazione del medicinale e medicinali metabolizzati prevalentemente dal CYP2D6, titolati individualmentee con un ristretto indice terapeutico. In questo caso potrebbe esserenecessaria una correzione della dose dei medicinali concomitanti. I livelli plasmatici di cinacalcet potrebbero essere piu' bassi nei fumatori a causa dell'induzione del metabolismo mediato dal CYP1A2. Potrebbe essere necessaria una correzione della dose nel caso in cui il paziente inizi o smetta di fumare nel corso del trattamento con cinacalcet.

INTERAZIONI:

Effetto di altri medicinali su cinacalcet. Il cinacalcet viene metabolizzato in parte dall'enzima CYP3A4. La somministrazione concomitante di 200 mg bid di ketoconazolo, un potente inibitore del CYP3A4, ha determinato un aumento dei livelli di cinacalcet di circa 2 volte. Una correzione della dose del farmaco potrebbe essere necessaria nel caso incui un paziente trattato con il farmaco inizi o interrompa una terapiacon un potente inibitore (per es. ketoconazolo, itraconazolo, telitromicina, voriconazolo o ritonavir) o induttore (per es. rifampicina) diquesto enzima. I dati in vitro indicano che cinacalcet viene in partemetabolizzato dal CYP1A2. Il fumo induce il CYP1A2; e' stato osservato che la clearance del cinacalcet e' stata del 36-38% piu' elevata neifumatori rispetto ai non fumatori. L'effetto dei potenti inibitori del CYP1A2 (per es. fluvoxamina, ciprofloxacina) sui livelli plasmaticidi cinacalcet non e' stato studiato. Potrebbe essere necessario un aggiustamento della dose nel caso in cui il paziente inizi o smetta di fumare, oppure in caso di inizio o interruzione di un trattamento concomitante con potenti inibitori del CYP1A2. Carbonato di calcio: la somministrazione concomitante di carbonato di calcio (una dose singola da 1500 mg) non ha alterato la farmacocinetica di cinacalcet. Sevelamer: la somministrazione concomitante di sevelamer (2400 mg t.i.d.) non ha influenzato la farmacocinetica di cinacalcet. Pantoprazolo: la somministrazione concomitante di pantoprazolo (80 mg una volta al giorno) nonha alterato la farmacocinetica di cinacalcet. Effetto di cinacalcet sualtri medicinali Medicinali metabolizzati dall'enzima P450 2D6 (CYP2D6): cinacalcet e' un potente inibitore del CYP2D6. Nel caso in cui sisomministri il medicinale contemporaneamente a medicinali metabolizzati prevalentemente dal CYP2D6, titolati individualmente e con un ristretto indice terapeutico (per es. flecainide, propafenone, metoprololo somministrato per l'insufficienza cardiaca, desipramina, nortriptilina,clomipramina) potrebbero essere necessari aggiustamenti della dose dei medicinali assunti in concomitanza. Desipramina: la somministrazioneconcomitante di 90 mg di Cinacalcet qd con 50 mg di desipramina, un antidepressivo triciclico metabolizzato principalmente dal CYP2D6, ha determinato un aumento significativo della concentrazione della desipramina di 3,6 volte (IC al 90% : 3,0- 4,4) nei metabolizzatori rapidi. Warfarin: dosi orali multiple di cinacalcet non hanno influenzato la farmacocinetica o la farmacodinamica di warfarin (valutate in base al tempo di protrombina e al fattore VII della coagulazione). Il mancato effetto di cinacalcet sulla farmacocinetica di R-warfarin e di S-warfarin e l'assenza di autoinduzione in seguito a somministrazione di dosi multiple nei pazienti indica che, nell'uomo, cinacalcet non e' un induttore del CYP3A4, del CYP1A2 e del CYP2C9. Midazolam: la somministrazione concomitante di cinacalcet (90 mg) con midazolam, un substrato delCYP3A4 e del CYP3A5, per via orale (2 mg) non ha modificato la farmacocinetica di midazolam. Questi dati suggeriscono che cinacalcet non influenzi la farmacocinetica di quelle classi di farmaci che vengono metabolizzati dal CYP3A4 e CYP3A5, come alcuni farmaci immunosoppressivi,tra cui ciclosporina e tacrolimus.

EFFETTI INDESIDERATI:

Iperparatiroidismo secondario. I dati presentati sono stati raccolti in studi controllati che hanno incluso 656 pazienti trattati con il medicinale e 470 pazienti che hanno ricevuto placebo per un periodo massimo di 6 mesi. Gli effetti indesiderati segnalati con maggior frequenzasono stati la nausea (osservata nel 31% dei pazienti trattati con ilfarmaco e 19% dei pazienti del gruppo placebo) e il vomito (osservatonel 27% dei pazienti trattati con il prodotto e 15% dei pazienti del gruppo placebo). La nausea e il vomito erano di entita' lieve o moderata e hanno avuto un carattere transitorio nella maggior parte dei pazienti. L'interruzione della terapia per effetti indesiderati e' stata causata soprattutto dalla nausea (1% con placebo e 5% con cinacalcet) edal vomito (< 1% con placebo e 4% con cinacalcet). Le reazioni avverse, definite come eventi avversi considerati almeno possibilmente attribuibili al trattamento con cinacalcet in base alla valutazione della miglior evidenza di causalita' e segnalate con maggiore frequenza rispetto al placebo negli studi clinici in doppio cieco, sono di seguito elencate secondo la seguente convenzione: molto comuni (> 1/10); comuni (> 1/100, < 1/10); non comuni (> 1/1.000, < 1/100); rare (> 1/10.000,

GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO:

Non vi sono dati clinici provenienti dall'uso del cinacalcet in donnein gravidanza. Gli studi su animali non indicano effetti dannosi diretti su gravidanza, parto o sviluppo post-natale. Negli studi condotti su ratte e coniglie gravide non sono stati osservati effetti tossici sull'embrione e sul feto, ad eccezione di una riduzione del peso corporeo fetale nel ratto a dosi associate a tossicita' materna. Il medicinale deve essere usato durante la gravidanza solo qualora i benefici potenziali giustifichino i potenziali rischi per il feto. Non e' noto se cinacalcet venga escreto nel latte materno. Cinacalcet viene escreto nel latte di ratte in allattamento con un elevato rapporto latte/plasma.Dopo un'attenta valutazione del rapporto rischi/benefici, si dovra' prendere la decisione di interrompere l'allattamento al seno oppure iltrattamento con il farmaco.