Lipenil

Lipenil è indicato per il trattamento di:

GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO:

Inibitore della HMG-CoA reduttasi.

INDICAZIONI:

Trattamento della ipercolesterolemia primaria o della dislipidemia mista, come integratore della dieta, quando la risposta alla dieta e ad altri trattamenti non farmacologici (es. esercizio fisico, riduzione del peso corporeo) e' inadeguata. Trattamento della ipercolesterolemia familiare omozigote come integratore della dieta e di altri trattamentiipolipemizzanti (es. LDL aferesi) o se tali trattamenti non sono appropriati. Prevenzione cardiovascolare Riduzione della mortalita' e della morbilita' cardiovascolare in pazienti con malattia ateroscleroticacardiovascolare manifesta o diabete mellito, con livelli di colesterolo normali o aumentati, come coadiuvante per la correzione di altri fattori di rischio e di altre terapie cardioprotettive.

CONTROINDICAZIONI:

Ipersensibilita' alla simvastatina o ad uno qualsiasi degli eccipienti. Epatopatia in fase attiva o innalzamenti persistenti delle transaminasi sieriche senza causa evidente. La sicurezza nelle donne in gravidanza non e' stata stabilita. Non sono stati condotti studi clinici controllati con simvastatina nelle donne in gravidanza. Sono state ricevute segnalazioni rare di anomalie congenite a seguito di esposizione intrauterina agli inibitori della HMG-CoA reduttasi. Tuttavia, in un'analisi prospettiva di circa 200 gravidanze esposte durante il primo trimestre al prodotto o ad un altro inibitore della HMG-CoA redattasi strettamente correlato, l'incidenza di anomalie congenite e' risultata paragonabile a quella osservata nella popolazione generale. Questo numerodi gravidanze e' stato statisticamente sufficiente ad escludere un aumento nelle anomalie congenite pari a 2,5 volte o superiore rispetto all'incidenza di base. Sebbene non vi sia alcuna evidenza che l'incidenza di anomalie congenite nella progenie dei pazienti trattati differisca da quella osservata nella popolazione generale, il trattamento dellemadri puo' ridurre nel feto i livelli del mevalonato, un precursore della biosintesi del colesterolo. L'aterosclerosi e' un processo cronico e abitualmente l'interruzione dei farmaci ipolipemizzanti durante lagravidanza dovrebbe avere un impatto limitato sul rischio a lungo termine associato con la ipercolesterolemia primaria. Per queste ragioni,non deve essere usato in donne in gravidanza, che desiderano una gravidanza o sospettino uno stato di gravidanza. Il trattamento deve essere sospeso per la durata della gravidanza o fino a che non sia stato determinato che la donna non e' in gravidanza. Non e' noto se la simvastatina o i suoi metaboliti vengono escreti nel latte materno. Poiche' molti farmaci vengono escreti nel latte materno e poiche' potrebbero verificarsi reazioni avverse serie, le donne che assumono il prdotto nondevono allattare.

EFFETTI INDESIDERATI:

Le frequenze dei seguenti effetti avversi, segnalati nel corso degli studi clinici e/o dell'uso post-marketing, sono classificate sulla basedella valutazione dei loro tassi di incidenza nel corso di ampi studiclinici di lungo termine controllati con placebo, inclusi l'HPS e il4S con 20.536 e 4.444 pazienti rispettivamente. Per l'HPS sono stati registrati solo eventi avversi seri oltre a mialgia, aumenti delle transaminasi sieriche e delle CK. Per il 4S sono stati registrati tutti gli effetti avversi elencati sotto. Se i tassi di incidenza riguardantila simvastatina risultavano minori o simili a quelli relativi al placebo in questi studi, e vi erano segnalazioni di eventi spontanei ragionevolmente classificabili come correlati con rapporto di causalita', questi eventi avversi sono stati classificati come rari. Nell'HPS su 20.536 pazienti trattati con 40 mg/die (n = 10.269) o placebo (n = 10.267), i profili di sicurezza sono risultati paragonabili fra pazienti trattati con LIPENIL 40 mg e pazienti trattati con placebo nei 5 anni didurata media dello studio. I tassi di interruzione del trattamento dovuta ad effetti collaterali sono risultati paragonabili (4,8% nei pazienti trattati con 40 mg rispetto a 5,1% nei pazienti trattati con placebo). L'incidenza di miopatia e' stata inferiore allo 0,1% nei pazienti trattati con 40 mg. Vi sono stati livelli elevati delle transaminasi(superiori a 3 volte il limite superiore della norma con conferma attraverso test ripetuti) nello 0,21% (n = 21) dei pazienti trattati con40 mg rispetto allo 0,09% (n = 9) dei pazienti trattati con placebo. Le frequenze degli eventi avversi sono ordinate secondo il seguente criterio: molto comune (> 1/10), comune (>= 1/100, < 1/10), non comune (>=1/1.000, < 1/100), raro (>= 1/10.000, < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000) incluse segnalazioni isolate. Alterazioni del sangue e del sistema linfatico: rari: anemia. Disturbi del sistema nervoso: rari: cefalea, parestesia, capogiro, neuropatia periferica. Apparato gastrointestinale: rari: stipsi, dolore addominale, meteorismo, dispepsia, diarrea,nausea, vomito, pancreatite. Sistema epatobiliare: rari: epatite/ittero. Cute e annessi: rari: eruzione cutanea, prurito, alopecia. Apparato muscoloscheletrico, tessuto connettivo e tessuto osseo: rari: miopatia, rabdomiolisi, mialgia, crampi muscolari. Disordini generali e alterazioni del sito di somministrazione: rari: astenia. E' stata segnalata raramente una apparente sindrome da ipersensibilita' che ha inclusoalcune delle seguenti caratteristiche: angioedema, sindrome lupus-simle, polimialgia reumatica, dermatomiosite, vasculite, trombocitopenia,eosinofilia, aumento della VES, artrite ed artralgia, orticaria, fotosensibilita', febbre, vampate, dispnea e malessere. Rari: aumenti delle transaminasi sieriche (alanina aminotransferasi, aspartato aminotransferasi, gamma-glutamil transpeptidasi), aumenti della fosfatasi alcalina; aumenti dei livelli della CK sierica.

INTERAZIONI:

Interazioni con farmaci ipolipemizzanti che possono causare miopatia quando somministrati da soli Il rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi, risulta aumentato nel corso della somministrazione concomitantecon fibrati e niacina (acido nicotinico) (>= 1 g/die). Inoltre, vi e'una interazione farmacocinetica con gemfibrozil che porta ad un aumento dei livelli plasmatici di simvastatina. Quando simvastatina e fenofibrato vengono somministrati in concomitanza non vi e' evidenza che ilrischio di miopatia sia superiore alla somma dei rischi individuali connessi a ciascuno dei due farmaci. Per gli altri fibrati non sono disponibili dati adeguati di farmacovigilanza e farmacocinetica. La simvastatina e' un substrato del citocromo P450 3A4. I potenti inibitori del citocromo P450 3A4 aumentano il rischio di miopatia e rabdomiolisi aumentando la concentrazione della attivita' inibitoria della HMG-CoA reduttasi nel plasma nel corso della terapia con simvastatina. Tali inibitori includono itraconazolo, ketoconazolo, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inibitori della proteasi dell'HIV, e nefazodone. La somministrazione concomitante di itraconazolo ha dato luogo ad un incremento superiore a piu' di 10 volte dell'esposizione alla simvastatina acida (il metabolita attivo beta-idrossiacido). La telitromicina hacausato un incremento pari ad 11 volte dell'esposizione alla simvastatina acida. Pertanto, l'associazione con itraconazolo, ketoconazolo, inibitori della proteasi dell'HIV, eritromicina, claritromicina, telitromicina e nefazodone e' controindicata. Se il trattamento con itraconazolo, ketoconazolo, eritromicina, claritromicina o telitromicina non e' evitabile, la terapia con simvastatina deve essere sospesa nel corsodel trattamento. Si deve agire con cautela quando si associa simvastatina con alcuni altri inibitori del CYP3A4 meno potenti: ciclosporina,verapamil, diltiazem. Il rischio di miopatia/rabdomiolisi e' aumentato da una somministrazione concomitante di ciclosporina in particolarecon dosaggi piu' alti di simvastatina. Il dosaggio di simvastatina nondeve pertanto superare i 10 mg/die nei pazienti in terapia concomitante con ciclosporina. Sebbene il meccanismo non sia stato completamentecompreso, la ciclosporina ha mostrato di aumentare l'AUC degli inibitori della HMG-CoA reduttasi. L'aumento dell'AUC per la simvastatina acida e' presumibilmente dovuto, in parte, all'inibizione del CYP3A4. Danazolo: il rischio di miopatia e rabdomiolisi e' aumentato dalla somministrazione concomitante di danazolo con dosaggi piu' alti di simvastatina. Gemfibrozil aumenta l'AUC della simvastatina acida di 1,9 voltepossibilmente a causa dell'inibizione della via della glucuronidazione. Il rischio di miopatia e rabdomiolisi e' aumentato dalla somministrazione concomitante di amiodarone o verapamil con dosaggi piu' alti disimvastatina . In uno studio clinico in corso e' stata segnalata miopatia nel 6 % dei pazienti trattati con simvastatina 80 mg e amiodarone.Un'analisi degli studi clinici disponibili ha mostrato un'incidenza di miopatia di circa l'1% nei pazienti trattati con simvastatina 40 mgo 80 mg e verapamil. In uno studio di farmacocinetica, la somministrazione concomitante con verapamil ha dato luogo ad un incremento pari a2,3 volte dell'esposizione alla simvastatina acida presumibilmente a causa, in parte, dell'inibizione del CYP3A4. Il dosaggio di simvastatina non deve pertanto superare i 20 mg/die nei pazienti in terapia concomitante con amiodarone o verapamil, a meno che il beneficio clinico non sia verosimilmente superiore all'aumento del rischio di miopatia edi rabdomiolisi. Un'analisi degli studi clinici disponibili ha mostrato un'incidenza di miopatia dell'1 % nei pazienti trattati con simvastatina 80 mg e diltiazem. Il rischio di miopatia nei pazienti che assumevano simvastatina 40 mg non e' stato aumentato dal diltiazem assuntoin concomitanza. In uno studio di farmacocinetica la somministrazioneconcomitante di diltiazem ha causato un aumento di 2,7 volte nell'esposizione alla simvastatina acida, probabilmente a causa dell'inibizionedel CYP3A4. Il dosaggio di simvastatina non deve pertanto superare i40 mg/die in pazienti in terapia concomitante con diltiazem, a meno che il beneficio clinico non sia verosimilmente superiore all'aumento del rischio di miopatia e rabdomiolisi. Il succo di pompelmo inibisce ilcitocromo P450 3A4. L'assunzione concomitante di simvastatina e grandi quantita' (piu' di un litro al giorno) di succo di pompelmo ha datoluogo ad un aumento di 7 volte della esposizione alla simvastatina acida. Anche l'assunzione di 240 ml di succo di pompelmo al mattino e simvastatina alla sera ha dato luogo ad un aumento di 1,9 volte. L'assunzione di succo di pompelmo durante il trattamento con simvastatina devepertanto essere evitata. La simvastatina non ha un effetto inibitoriosul citocromo P450 3A4. Non e' pertanto attesa una azione della simvastatina sulle concentrazioni plasmatiche delle sostanze metabolizzateattraverso il citocromo P450 3A4. In due studi clinici, uno in volontari normali e l'altro in pazienti ipercolesterolemici, la simvastatina20-40 mg/die ha avuto un modesto effetto di potenziamento degli anticoagulanti cumarinici: il tempo di protrombina riportato come International Normalized Ratio (INR) e' aumentato da un basale di 1,7 a 1,8 e daun basale di 2,6 a 3,4 nei volontari e nei pazienti in studio, rispettivamente. Sono stati segnalati casi molto rari di INR elevata. Nei pazienti trattati con anticoagulanti cumarinici, il tempo di protrombinadeve essere determinato prima di iniziare il trattamento con simvastatina e con frequenza sufficiente nel corso delle prime fasi della terapia in modo da assicurare che non si verifichi alcuna alterazione significativa del tempo di protrombina. Una volta documentato un tempo diprotrombina stabile, i tempi di protrombina possono essere monitoratiagli intervalli raccomandati abitualmente per i pazienti in terapia con anticoagulanti cumarinici. Se il dosaggio di simvastatina viene modificato od interrotto si deve ripetere la medesima procedura. La terapia con simvastatina non e' stata associata a sanguinamento o ad alterazioni del tempo di protrombina in pazienti non in terapia con anticoagulanti.

POSOLOGIA E MODALITA' D'ASSUNZIONE:

L'intervallo di dosaggio e' di 5-80 mg/die somministrati per via oralein dose singola alla sera. Aggiustamenti del dosaggio, se richiesti,debbono essere fatti ad intervalli di non meno di 4 settimane sino adun massimo di 80 mg/die somministrati in una singola dose alla sera. Il dosaggio di 80 mg e' raccomandato solo nei pazienti con ipercolesterolemia grave e ad alto rischio di complicazioni cardiovascolari. Il paziente deve essere posto in regime di dieta standard ipocolesterolemica e deve continuare questa dieta durante il trattamento. Il dosaggio iniziale e' abitualmente di 10-20 mg/die somministrato in dose singolaalla sera. I pazienti per i quali e' necessaria una ampia riduzione del C-LDL (superiore al 45 %) possono iniziare con 20-40 mg/die somministrati in dose singola alla sera. Gli aggiustamenti del dosaggio, se necessari, devono essere eseguiti come specificato sopra. Ipercolesterolemia familiare omozigote. Sulla base dei risultati di uno studio clinico controllato, il dosaggio raccomandato e' 40 mg/die alla sera o di 80 mg/die in tre dosi divise di 20 mg, e una dose alla sera di 40 mg. In questi pazienti il prodotto deve essere utilizzato in aggiunta ad altri trattamenti ipolipemizzanti (per es. LDL aferesi) o se questi trattamenti non sono disponibili. Il dosaggio abituale e' da 20 a 40 mg/die somministrati in dose singola alla sera in pazienti ad alto rischiodi cardiopatia coronarica (CHD, con o senza iperlipidemia). La terapiafarmacologia puo' essere iniziata simultaneamente alla dieta ed all'esercizio fisico. Gli aggiustamenti del dosaggio, se necessari, devonoessere eseguiti come specificato sopra. E' efficace da solo o in associazione ai sequestranti degli acidi biliari. La somministrazione deveavvenire o > 2 ore prima o > 4 ore dopo la somministrazione di un sequestrante degli acidi biliari. Per i pazienti che assumono ciclosporina, danazolo, gemfibrozil, altri fibrati (eccetto il fenofibrato) o niacina a dosaggi ipolipemizzanti (>=1 g/die) in concomitanza al farmaco,il dosaggio non deve superare i 10 mg/die. In pazienti che assumono amiodarone o verapamil in concomitanza, il dosaggio non deve superare i20 mg/die. Non sono necessarie modificazioni del dosaggio in pazienticon insufficienza renale moderata. In pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/ min), dosaggi superiori a10 mg/die devono essere attentamente valutati e, se ritenuti necessari, somministrati con cautela. Uso negli anziani, non sono necessari aggiustamenti del dosaggio. Uso nei bambini e negli adolescenti, l'efficacia e la sicurezza dell'uso nei bambini non sono state accertate. None' pertanto raccomandato per l'uso pediatrico.