Leponex

Leponex è indicato per il trattamento di:

GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO:

Antipsicotico.

INDICAZIONI:

Per i pazienti schizofrenici resistenti al trattamento e per i pazienti schizofrenici che presentano reazioni avverse di tipo neurologico gravi e non trattabili con gli altri farmaci antipsicotici, compreso unantipsicotico atipico. La resistenza al trattamento viene definita come mancanza di miglioramento clinico soddisfacente nonostante l'uso didosi appropriate di almeno due differenti farmaci antipsicotici, incluso un atipico, prescritti per un periodo di tempo adeguato. Il prodotto e' indicato inoltre nei disturbi psicotici in corso di Malattia di Parkinson, dopo il fallimento di una gestione terapeutica classica.

CONTROINDICAZIONI:

Ipersensibilita' nota al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti. Pazienti che non possono essere sottoposti a regolari esami ematologici. Precedente granulocitopenia/agranulocitosi tossica o idiosincratica (ad eccezione di granulocitopenia/agranulocitosi per precedente chemioterapia). Precedente agranulocitosi indotta da trattamento.Alterazione della funzionalita' midollare. Epilessia non controllata.Psicosi alcolica e altre psicosi tossiche, intossicazione da farmaci,condizioni comatose. Collasso circolatorio e/o depressione del SNC diqualsiasi causa. Gravi malattie renali o cardiache (es. miocardite). Malattie epatiche in corso associate a nausea, anoressia o ittero; malattie epatiche progressive; insufficienza epatica. Ileo paralitico. Ilfarmaco non deve essere somministrato contemporaneamente ad altri farmaci noti per la capacita' potenziale di causare agranulocitosi; l'usoconcomitante di antipsicotici depot deve essere evitato. Ci sono sololimitati dati clinici riferiti a donne gravide esposte al trattamento.Gli studi condotti sugli animali non indicano effetti dannosi direttio indiretti sul decorso della gravidanza, sullo sviluppo embrionale/fetale, sul parto o sullo sviluppo post-natale. Si raccomanda cautela nel somministrare il farmaco in gravidanza. Gli studi sugli animali indicano che la clozapina e' escreta nel latte materno e ha un effetto sui lattanti; le madri sottoposte a trattamento non devono quindi allattare al seno. Donne in eta' fertile: il passaggio da altri antipsicotici a clozapina puo' determinare il ritorno a mestruazioni normali. Si raccomanda pertanto l'uso di adeguate misure contraccettive per tutte le donne in eta' fertile.

EFFETTI INDESIDERATI:

Sistema ematologico e linfatico: la comparsa di granulocitopenia e agranulocitosi e' un rischio correlato al trattamento. Sebbene tali reazioni siano in genere reversibili alla sospensione del farmaco, l'agranulocitosi puo' in qualche caso portare a sepsi e risultare fatale. Poiche' al fine di prevenire lo svilupparsi di un'agranulocitosi fatale e'necessaria la sospensione immediata del farmaco, e' obbligatorio eseguire il controllo della conta leucocitaria. Incidenza stimata di agranulocitosi (dati ricavati dai registri del Clozaril Patient MonitoringService, Regno Unito, periodo dal 1989 al 2001); periodo di trattamento: settimane 0-18, incidenza di agranulocitosi per 100.000 persona-settimane di osservazione: 32,0 ( il valore persona-tempo e' la somma delle unita' individuali di tempo durante le quali i pazienti registratisono stati esposti al prodotto prima di sviluppare agranulocitosi. Peresempio, 100.000 persona-settimane possono essere osservate in 1.000pazienti nei registri per 100 settimane (100*1000 = 100.000), o in 200pazienti nei registri per 500 settimane (200*500 = 100.000) prima disviluppare agranulocitosi). Periodo di trattamento: settimane 19-52, incidenza di agranulocitosi per 100.000 persona-settimane di osservazione: 2,3; periodo di trattamento: settimane 53 e oltre, incidenza di agranulocitosi per 100.000 persona-settimane di osservazione: 1,8. L'incidenza cumulativa di agranulocitosi ricavata dall'esperienza riportatanei registri del Clozaril Patient Monitoring Service, Regno Unito (0-11,6 anni nel periodo dal 1989 al 2001) e' pari allo 0,78%. La maggiorparte dei casi (circa il 70%) si verifica entro le prime 18 settimanedi trattamento. Disturbi Metabolici e Nutrizionali: raramente, durante il trattamento con clozapina sono state segnalate alterazioni dellatolleranza al glucosio e/o sviluppo o esacerbazione di diabete mellito. Molto raramente, in pazienti senza alcun precedente di iperglicemiatrattati con il farmaco, sono stati osservati casi di iperglicemia grave, che talvolta hanno portato a chetoacidosi/coma iperosmolare. Dopola sospensione della terapia, i livelli di glucosio si sono normalizzati in quasi tutti i pazienti, e in alcuni casi l'iperglicemia e' ricomparsa una volta ripristinato il trattamento. Sebbene la maggior partedei pazienti presentasse fattori di rischio per il diabete mellito noninsulino-dipendente, l'iperglicemia e' stata osservata anche in soggetti senza fattori di rischio noti. Alterazioni del Sistema Nervoso: gli effetti piu' comunemente osservati sono sonnolenza/sedazione e capogiri. Il prodotto puo' causare alterazioni elettroencefalografiche, tracui la comparsa di complessi puntaonda; abbassa la soglia convulsivain maniera dosedipendente e puo' indurre spasmi mioclonici o convulsioni generalizzate. Questi sintomi si presentano in genere quando la dose viene aumentata rapidamente e in pazienti con epilessia preesistente. In tal caso, la dose deve essere ridotta e, se necessario, si deve iniziare un trattamento anticonvulsivante. Si deve evitare l'impiego dicarbamazepina per il suo potenziale effetto mielosoppressivo, mentreper gli altri farmaci anticonvulsivanti deve essere considerata la possibilita' di un'interazione farmacocinetica. Raramente, nei pazienti trattati, puo' verificarsi delirium, molto raramente discinesia tardiva. Nei pazienti in cui si era verificata discinesia tardiva con altri antipsicotici si e' osservato un miglioramento con il prodotto. Alterazioni cardiache: possono verificarsi tachicardia e ipotensione posturale, con o senza sincope, soprattutto durante le prime settimane di trattamento. La prevalenza e la gravita' dell'ipotensione dipendono dallavelocita' e dall'entita' dell'incremento posologico. Sono stati segnalati casi di collasso circolatorio in seguito a grave ipotensione, in particolare associati ad una titolazione aggressiva del farmaco, con possibili conseguenze serie di arresto cardiaco o polmonare. In una minoranza di pazienti sono state osservate alterazioni elettrocardiografiche simili a quelle segnalate con altri antipsicotici (compresi la depressione del segmento ST e lo schiacciamento o inversione delle onde T)che si sono normalizzate dopo la sospensione del trattamento. Tali anomalie sono state osservate in pazienti affetti da miocardite, che deve pertanto essere tenuta in considerazione. Sono stati segnalati casiisolati di aritmia cardiaca, pericardite/versamento pericardico e miocardite, alcuni dei quali con esiti fatali. La maggior parte dei casi di miocardite si e' verificata entro i primi 2 mesi dall'inizio della terapia. Le cardiomiopatie in genere si sono verificate a trattamento avanzato. In alcuni casi le miocarditi (nel 14% circa) e le pericarditi/versamento pericardico sono state accompagnate da eosinofilia; non e'noto tuttavia se l'eosinofilia sia un fattore predittivo affidabile di cardite. I segni e i sintomi di miocardite o cardiomiopatia comprendono tachicardia persistente a riposo, palpitazioni, aritmie, dolori altorace e altri segni e sintomi di insufficienza cardiaca (es. sensazione inspiegabile di affaticamento, dispnea, tachipnea) o sintomi simili a quelli di infarto miocardico. Altri sintomi che possono essere presenti sono quelli simil- influenzali. E' noto che tra i pazienti psichiatrici, in trattamento o non con farmaci antipsicotici, possono verificarsi morti improvvise senza spiegazione. Tali morti sono state osservate molto raramente. Alterazioni del sistema vascolare: sono stati segnalati rari casi di tromboembolia. Sistema Respiratorio: molto raramente sono stati segnalati casi di depressione o arresto respiratorio, con o senza collasso circolatorio. Sistema Gastrointestinale: sono state osservate molto frequentemente stipsi e ipersalivazione, frequentemente nausea e vomito. Molto raramente puo' verificarsi ileo paralitico.Raramente il prodotto e stato associato a disfagia. In pazienti con disfagia o in seguito a sovradosaggio acuto puo' verificarsi aspirazione del cibo ingerito. Alterazioni del sistema epatobiliare: sono statisegnalati aumenti transitori e asintomatici degli enzimi epatici e raramente epatite e ittero colestatico. Molto raramente sono stati riportati casi di necrosi epatica fulminante. In presenza di ittero, la terapia deve essere sospesa. Raramente si sono verificati casi di pancreatine acuta. Disturbi Renali: sono stati osservati casi isolati di nefrite interstiziale acuta in associazione con il farmaco. Disordini del Sistema Riproduttivo e della mammella: sono stati riportati molto raramente casi di priapismo. Disturbi generali: sono stati segnalati casi di sindrome neurolettica maligna (SNM) in pazienti trattati con il prodotto da solo o in associazione con litio o altre sostanze attive sul SNC. Sono state segnalate reazioni acute dovute all'interruzione del trattamento.

INTERAZIONI:

Non deve essere usato in concomitanza con farmaci con capacita' potenziale di determinare depressione del midollo osseo come carbamazepina,cloramfenicolo, sulfonamidi (es. co-trimoxazolo). Non deve essere somministrato in concomitanza con farmaci antipsicotici depot a lunga durata d'azione (che hanno un potenziale effetto mielosoppressivo), in quanto non possono essere rimossi rapidamente dall'organismo se necessario, per esempio in caso di neutropenia. Si raccomanda di non assumere alcool, poiche' si potrebbe potenziare l'effetto sedativo. Precauzioni(incluso l'aggiustamento delle dosi): il prodotto puo' aumentare gli effetti centrali dei farmaci depressori del SNC, quali narcotici, antistaminici e benzodiazepine. Si deve prestare particolare attenzione quando si inizia la terapia in pazienti gia' in trattamento con benzodiazepine o altre sostanze psicotrope, poiche' possono andare incontro a un maggior rischio di collasso circolatorio che, in rari casi, puo' essere grave e portare ad arresto cardiaco e/o respiratorio. Non e' chiaro se il collasso circolatorio o respiratorio possa essere prevenuto con un aggiustamento delle dosi. A causa della possibilita' di effetti additivi, e' necessario usare cautela nella somministrazione concomitante di farmaci con effetti anticolinergici, ipotensivi o che deprimonoil respiro. A causa delle sue proprieta' anti-alfa-adrenergiche, puo'ridurre l'effetto di aumento della pressione sanguigna caratteristicodella norepinefrina o di altri agenti con attivita' predominante alfaadrenergica, e invertire (effetto paradosso) l'effetto ipertensivante dell'epinefrina. La somministrazione concomitante di farmaci noti inibitori dell'attivita' di alcuni isoenzimi del citocromo P450 puo' aumentare i livelli di clozapina; per evitare eventuali effetti indesideratipotrebbe essere necessario ridurre le dosi di clozapina. Questo e' piu' importante per gli inibitori di CYP 1A2 come la caffeina e l'inibitore selettivo del reuptake della serotonina, fluvoxamina. Altri inibitori del reuptake della serotonina, come la fluoxetina, la paroxetina ein grado minore la sertralina, inibiscono il CYP 2D6 e di conseguenzae' meno probabile che si verifichino interazioni farmacocinetiche maggiori con la clozapina. Similmente le interazioni farmacocinetiche congli inibitori di CYP 3A4, quali gli antimicotici azolici, la cimetidina, l'eritromicina e gli inibitori delle proteasi, sono meno probabili, sebbene siano pervenute alcune segnalazioni. Poiche' le concentrazioni plasmatiche della clozapina sono aumentate dall'assunzione di caffeina e diminuiscono di quasi il 50% dopo un periodo di 5 giorni senza assunzione di caffeina, se si verifica un cambiamento nelle abitudini di assunzione di tale sostanza e' necessario modificare il dosaggio diclozapina. In caso di improvvisa interruzione dell'assunzione di nicotina, le concentrazioni plasmatiche di clozapina possono subire un incremento, portando a un maggior rischio di effetti indesiderati. Sono stati riportati casi di interazione tra citalopram e clozapina, che possono determinare un aumento del rischio di eventi avversi associati alla clozapina. La natura di questa interazione non e' stata completamente delucidata. La somministrazione concomitante di farmaci noti induttori degli enzimi del citocromo P450 puo' portare ad una diminuzione deilivelli plasmatici di clozapina, con conseguente riduzione dell'efficacia. I farmaci noti induttori dell'attivita' degli enzimi del citocromo P450 e per i quali sono state segnalate interazioni con la clozapina comprendono, per esempio, la carbamazepina (da non usare in concomitanza a clozapina, visto il potenziale effetto mielosoppressivo), la fenitoina e la rifampicina. Gli induttori del CYP 1A2 conosciuti, come per esempio l'omeprazolo, possono portare ad una diminuzione dei livelli di clozapina. Si deve tener conto della possibile diminuzione di efficacia della clozapina quando questa viene usata in combinazione con tali farmaci. Altre interazioni: la somministrazione concomitante di litio o di altre sostanze attive sul SNC puo' aumentare il rischio di comparsa di sindrome neurolettica maligna (SNM). Ci sono state segnalazioni di casi rari, ma seri, di convulsioni, anche in pazienti non epilettici, e casi isolati di delirium, in pazienti trattati contemporaneamente il prodotto e acido valproico. Tali effetti sono probabilmente dovuti ad interazioni farmacodinamiche, il cui meccanismo non e' ancorastato determinato.Occorre inoltre prestare particolare attenzione ai pazienti trattati contemporaneamente con altri farmaci inibitori o induttori degli isoenzimi del citocromo P450. Per quanto riguarda gli antidepressivi triciclici, le fenotiazine e i farmaci antiaritmici di tipo1C, noti per legarsi al citocromo P450 2D6, fino a questo momento nonsono state osservate interazioni clinicamente significative.

POSOLOGIA E MODALITA' D'ASSUNZIONE:

Il dosaggio deve essere determinato individualmente. Per ogni pazientedeve essere usata la dose minima efficace. L'inizio del trattamento deve essere limitato ai pazienti con conta leucocitaria maggiore/uguale3500/mm cubo (3,5x10 elevato a 9/l) e valore assoluto di granulocitineutrofili maggiore/uguale 2000/mm cubo (2,0x10 elevato a 9/l) del range di normalita'. Il dosaggio deve essere modificato nei pazienti cheassumono contemporaneamente farmaci che interagiscono da un punto di vista farmacodinamico e farmacocinetico con il prodotto, come le benzodiazepine o gli inibitori selettivi del reuptake della serotonina. Si raccomandano i seguenti dosaggi: pazienti schizofrenici resistenti al trattamento, dose iniziale: il primo giorno una dose da 12,5 mg (mezzacompressa da 25 mg) una o due volte al giorno, il secondo giorno una odue compresse da 25 mg. Se ben tollerato, il dosaggio giornaliero puo' essere aumentato gradualmente di 25-50 mg fino a raggiungere un livello di 300 mg/die entro 2-3 settimane. Successivamente, se necessario,la dose giornaliera potra' essere incrementata di 50-100 mg ogni 3-4giorni o, preferibilmente, a intervalli settimanali. Uso negli anziani: si raccomanda di iniziare il trattamento alla dose minima consigliata (il primo giorno 12,5 mg una volta al giorno), e di limitare i successivi incrementi a 25 mg/die. Uso nei bambini: la sicurezza e l'efficacia nei pazienti al di sotto dei 16 anni non sono ancora state determinate. Il farmaco non deve pertanto essere usato in questa popolazionedi pazienti sino a quando non saranno disponibili nuovi dati. Range terapeutico: nella maggior parte dei pazienti, l'effetto antipsicoticodovrebbe essere ottenuto con 200-450 mg/die in dosi frazionate. La dose giornaliera complessiva puo' essere suddivisa irregolarmente, con ladose maggiore somministrata alla sera. Dose massima: per ottenere ilmassimo beneficio terapeutico, alcuni pazienti potrebbero richiedere dosi superiori; in tal caso, sono ammessi cauti incrementi (cioe' non oltre i 100 mg) fino a una dose massima di 900 mg/die. necessario tuttavia tenere in considerazione che il rischio di effetti indesiderati (in particolare di convulsioni) aumenta a dosi superiori a 450 mg/die.Dose di mantenimento: dopo aver raggiunto il massimo beneficio terapeutico, molti pazienti possono essere efficacemente controllati con dosaggi inferiori. Si raccomanda pertanto una cauta riduzione della dose sino alla dose giornaliera non supera i 200 mg, si puo' fare ricorso aduna singola somministrazione serale. Interruzione della terapia: in caso di sospensione programmata della terapia, si raccomanda di ridurregradualmente la dose nell'arco di 12 settimane. Qualora sia necessario interrompere bruscamente il trattamento, il paziente dovra' essere seguito con attenzione per il rischio che si verifichino reazioni dovute all'interruzione della terapia. Ripresa della terapia: in caso di interruzione della terapia per piu' di 2 giorni, il trattamento dovra'essere ripristinato somministrando il primo giorno 12,5 mg (mezza compressa da 25 mg) una o due volte al giorno. Se questa dose e' ben tollerata, e' possibile raggiungere la posologia ottimale in tempi piu' brevi rispetto al primo trattamento. Tuttavia, in quei pazienti che hannoavuto precedenti episodi di arresto cardiaco o respiratorio con la dose iniziale ma che in seguito hanno potuto comunque raggiungere con successo la posologiaottimale, la nuova titolazione deve essere condottacon estrema cautela. Passaggio da una precedente terapia con antipsicotici: in generale si raccomanda di non somministrare il prodotto in associazione con altri antipsicotici. Qualora sia necessario iniziare la terapia con Leponex in un paziente gia' in trattamento con un antipsicotico orale, si raccomanda di sospendere prima quest'ultimo riducendone gradualmente la dose. Disturbi psicotici in corso di Malattia di Parkinson, dopo il fallimento di una gestione terapeutica classica: ladose iniziale non deve superare i 12,5 mg/die (mezza compressa da 25 mg), somministrati alla sera. Il dosaggio puo' essere poi aumentato conincrementi di 12,5 mg, con al massimo 2 incrementi a settimana fino alla dose massima di 50 mg, dose che non puo' essere raggiunta prima della fine della seconda settimana di trattamento. E' preferibile somministrare la dose giornaliera totale come singola dose serale. Il dosaggio medio efficace e' generalmente compreso tra 25 e 37,5 mg/die. Se ladose di 50 mg somministrata per almeno una settimana non fornisce unrisultato terapeutico soddisfacente, si puo' tentare un cauto aumentodella dose con incrementi settimanali di 12,5 mg. La dose di 50 mg/diepotra' essere superata solo in casi eccezionali, senza tuttavia mai superare i 100 mg/die. L'aumento della dose deve essere limitato o rimandato qualora si verificassero ipotensione ortostatica, effetto sedativo eccessivo o confusione mentale. La pressione sanguigna deve esserecontrollata durante le prime settimane di trattamento. Dopo che la completa remissione dei sintomi psicotici e' stata raggiunta e mantenutaper almeno 2 settimane, se le condizioni motorie lo richiedono e' possibile aumentare la somministrazione dei farmaci anti Parkinson. Se questo provoca una ricomparsa dei sintomi psicotici, si puo' tentare ancora un aumento della dose con incrementi di 12,5 mg a settimana fino adun massimo di 100 mg/die, sommistrati in una o due dosi giornaliere.Interruzione della terapia: si raccomanda una riduzione graduale delladose di 12,5 mg per volta nell'arco di almeno una settimana (preferibilmente due). Il trattamento deve essere immediatamente interrotto incaso di neutropenia o agranulocitosi, in questo caso e' essenziale unattento monitoraggio psichiatrico del paziente, per il rischio di ricomparsa improvvisa dei sintomi psicotici.