Combivir

Combivir è indicato per il trattamento di:

DENOMINAZIONE:

COMBIVIR

CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA:

Antivirali per il trattamento dell'infezione da HIV, associazioni.

PRINCIPI ATTIVI:

Lamivudina 150 mg e zidovudina 300 mg.

ECCIPIENTI:

>>Nucleo: cellulosa microcristallina, sodio amido glicolato, silice colloidale anidra, magnesio stearato. >>Rivestimento: ipromellosa, titanio biossido, macrogol 400, polisorbato 80.

INDICAZIONI:

Terapia di associazione antiretrovirale per il trattamento dell'infezione da Virus dell'Immunodeficienza Umana (HIV).

CONTROINDICAZIONI/EFFETTI SECONDARI:

Ipersensibilita' ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti. Pazienti con marcata neutropenia (

POSOLOGIA:

Puo' essere assunto con o senza cibo. Al fine di garantire la somministrazione dell'intera dose, la compressa dovrebbe idealmente essere deglutita senza essere rotta. Per i pazienti che non sono in grado di deglutire le compresse, queste possono essere frantumate e aggiunte ad una piccola quantita' di cibo semi-solido o di liquido, il tutto deve essere assunto immediatamente. >>Adulti e adolescenti di peso almeno pari a 30 kg: una compressa due volte al giorno. >>Bambini di peso compreso fra 21 kg e 30 kg: mezza compressa assunta al mattino e di una compressa intera assunta alla sera. >>Bambini di peso compreso fra 14 kg e21 kg: mezza compressa due volte al giorno. Il regime posologico perpazienti in eta' pediatrica che pesino tra 14 e 30 kg e' basato soprattutto su modelli farmacocinetici e supportato dai dati derivanti da studi clinici, che prevedono l'uso dei componenti singoli lamivudina e zidovudina. Puo' verificarsi una sovraesposizione farmacocinetica di zidovudina, percio' deve essere assicurato un attento monitoraggio di questi pazienti. Se si verifica intolleranza gastrointestinale nei pazienti con peso compreso fra 21 e 30 kg, puo' essere adottato uno schemaposologico alternativo che prevede l'assunzione di mezza compressa trevolte al giorno nel tentativo di migliorare la tollerabilita'. Non usare in bambini con peso inferiore ai 14 kg, dal momento che non e' possibile aggiustare in modo appropriato le dosi in base al peso del bambino. Questi pazienti devono assumere lamivudina e zidovudina in formulazioni separate secondo le raccomandazioni di dosaggio prescritte perquesti prodotti. Per questi pazienti e per quelli non in grado di inghiottire le compresse, sono disponibili le soluzioni orali di lamivudina e zidovudina. Dove siano necessarie o l'interruzione della terapia con uno dei principi attivi o la riduzione di dose, sono disponibili preparazioni a base di lamivudina e zidovudina separate in compresse/capsule o in soluzione orale. >>Compromissione renale: in tali pazienti ilivelli di lamivudina e zidovudina sono aumentati a causa della ridotta clearance. Pertanto, poiche' possono essere necessari aggiustamentidella posologia si raccomanda di utilizzare preparazioni separate dilamivudina e zidovudina nei pazienti con ridotta funzionalita' renale(clearance creatinina >Compromissione epatica: dati limitati in pazienti con cirrosi suggeriscono che puo' verificarsi accumulo di zidovudina in pazienti con compromissione epatica a causa della diminuzione della glucuronidazione. I dati ottenuti da pazienti con compromissione epatica di entita' da moderata a grave, mostrano che la farmacocinetica della lamivudina non e' significativamente alterata dalla disfunzione epatica. Tuttavia, poiche' possono rendersi necessari adattamenti posologici della zidovudina, si raccomanda di usare preparazioni separate di lamivudina e zidovudina nei pazienti con grave compromissione epatica. >>Pazienti con reazioni avverse ematologiche: possono rendersi necessari aggiustamenti nella posologia della zidovudina sei livelli di emoglobina scendono al di sotto di 9 g/dl o 5,59 mmol/lo la conta dei neutrofili scende al di sotto di 1,0 x 10^9 /l. Poiche'non e' possibile l'aggiustamento della posologia del medicinale devono essere usate preparazioni separate di zidovudina e lamivudina. >>Anziani: non sono disponibili dati specifici, tuttavia e' consigliata speciale attenzione in questa classe di eta' alla quale si associano modificazioni come la diminuita funzionalita' renale e le alterazioni deiparametri ematologici.

CONSERVAZIONE:

Conservare a temperatura non superiore ai 30 gradi C.

AVVERTENZE:

Nei casi in cui viene richiesto un aggiustamento della posologia, si raccomanda che vengano somministrate preparazioni medicinali separate di lamivudina e zidovudina. Evitare l'uso concomitante di stavudina conzidovudina. I pazienti che ricevono il farmaco o altre terapie antiretrovirali possono continuare a sviluppare infezioni opportunistiche edaltre complicanze dell'infezione da HIV. Pertanto devono rimanere sotto stretta osservazione clinica da parte di medici esperti nel trattamento dell'infezione da HIV. L'attuale terapia antiretrovirale non si e' dimostrata in grado di impedire la trasmissione dell'HIV ad altri, tramite contatti sessuali o per contaminazione con il sangue. Ci si puo' attendere che nei pazienti in trattamento con zidovudina si verifichino anemia, neutropenia e leucopenia; avvengono con maggior frequenzaai dosaggi piu' alti di zidovudina (1200-1500 mg/die) e in pazienti con una scarsa riserva di tessuto midollare prima del trattamento, in particolar modo in quelli con una malattia da HIV in fase avanzata. I parametri ematologici devono essere attentamente tenuti sotto controllo.Questi effetti ematologici di solito non vengono osservati prima di 4-6 settimane di trattamento. Nei pazienti con malattia da HIV sintomatica in fase avanzata, si raccomanda generalmente di effettuare i controlli ematologici almeno ogni due settimane per i primi tre mesi di terapia ed almeno ogni mese in seguito. Nei pazienti con malattia da HIVin fase precoce le reazioni avverse ematologiche sono infrequenti. Puo' essere richiesto un aggiustamento della posologia della zidovudina se si verificano anemia grave e mielosoppressione durante il trattamento, o nei pazienti con preesistente compromissione midollare, ad es. emoglobina

INTERAZIONI:

Poiche' contiene lamivudina e zidovudina ogni interazione che sia stata identificata con i singoli medicinali puo' verificarsi anche con questo farmaco. La probabilita' di interazioni metaboliche con la lamivudina e' bassa a causa del limitato metabolismo e del basso legame con le proteine plasmatiche e della clearance renale pressoche' completa. La zidovudina e' eliminata principalmente mediante la coniugazione epatica con un metabolita inattivo glucuronidato. I medicinali che vengonoeliminati principalmente attraverso il metabolismo epatico specialmente attraverso la via della glucuronidazione, possono inibire potenzialmente il metabolismo della zidovudina. Le interazioni riportate di seguito non devono essere considerate complete ma sono rappresentative delle classi di medicinali che richiedono cautela. Il metabolismo dellalamivudina e della zidovudina non coinvolge il citocromo CYP3A, rendendo improbabili le interazioni con medicinali metabolizzati attraversoquesto sistema. LAMIVUDINA. Deve essere tenuta in considerazione la possibilita' di interazioni con altri medicinali somministrati in concomitanza al farmaco, in particolar modo quando la via di eliminazione principale e' la secrezione renale attiva, specialmente attraverso il sistema di trasporto dei cationi. Gli analoghi nucleosidici ed altri medicinali sono eliminati solo in parte per mezzo di questo sistema e nonhanno mostrato di interagire con la lamivudina. La somministrazione di trimetoprim/sulfametossazolo 160 mg/800 mg determina un aumento del40% nella esposizione alla lamivudina, a causa del componente trimetoprim; il componente sulfametossazolo non interagisce. Tuttavia, nessunamodifica posologica della lamivudina e' necessaria, a meno che il paziente non abbia insufficienza renale. Non ha alcun effetto sulla farmacocinetica del trimetoprim o del sulfametossazolo. Evitare la somministrazione in concomitanza con alte dosi di co-trimossazolo per il trattamento della polmonite da Pneumocystis jiroveci e della toxoplasmosi.La somministrazione contemporanea con ganciclovir o foscarnet per viaendovenosa non e' raccomandata. ZIDOVUDINA. La somministrazione concomitante con rifampicina riduce l'area sotto la curva (AUC) della zidovudina del 48% + 34%. Tuttavia il significato clinico di tale osservazione e' sconosciuto. Non sono state formalmente valutate modifiche delladose di zidovudina in tale situazione. Il probenecid aumenta l'emivita media e l'area sotto la curva della concentrazione plasmatica dellazidovudina attraverso una riduzione della glucuronidazione. L'escrezione renale del glucuronide, e' ridotta in presenza di probenecid. Pazienti che assumono entrambi i medicinali devono essere attentamente monitorati per tossicita' ematologica. In alcuni pazienti in terapia con zidovudina sono stati segnalati bassi livelli ematici di fenitoina, mentre in un paziente si e' osservato un incremento degli stessi. Tali osservazioni suggeriscono che i livelli di fenitoina devono essere attentamente controllati in pazienti che ricevono il farmaco e fenitoina. In uno studio di farmacocinetica, la somministrazione concomitante di zidovudina e atovaquone in compresse ha mostrato una riduzione della clearance della zidovudina dopo somministrazione orale che ha portato adun incremento del 35% + 23% della AUC della zidovudina plasmatica. Lamodalita' di interazione non e' nota e, dal momento che concentrazioni maggiori di atovaquone possono essere ottenute con atovaquone in sospensione, e' possibile che variazioni maggiori nei valori dell'AUC perzidovudina possano essere indotte quando atovaquone viene somministrato come sospensione orale. Considerati i dati limitati disponibili, ilsignificato clinico di cio' non e' conosciuto. L'acido valproico, ilfluconazolo o il metadone, quando somministrati in concomitanza con lazidovudina, hanno mostrato di aumentare l'AUC della zidovudina, con una corrispondente riduzione della sua clearance. Se la zidovudina e' usata contemporaneamente all'acido valproico, al fluconazolo o al metadone, i pazienti devono essere attentamente monitorati per potenziale tossicita' della zidovudina. Zidovudina e stavudina in combinazione sono antagonisti, in vitro, pertanto l'uso concomitante deve essere evitato. Un peggioramento dell'anemia dovuta a ribavirina e' stato riportato quando zidovudina e' inclusa nel regime di trattamento dell'HIV, sebbene l'esatto meccanismo non sia ancora stato stabilito. L'uso concomitante di ribavirina con zidovudina non e' raccomandato dato l'aumentato rischio di anemia. Occorre prendere in considerazione la sostituzione di zidovudina nel regime di combinazione ART se tale regime e' gia'stato intrapreso. Cio' e' particolarmente importante nei pazienti connota storia di anemia indotta da zidovudina. La terapia concomitante,in special modo la terapia acuta, con medicinali potenzialmente nefrotossici o mielosoppressivi puo' anche aumentare il rischio di reazioniavverse della zidovudina. Poiche' alcuni pazienti possono continuare apresentare infezioni opportunistiche, puo' rendersi necessario l'usoconcomitante di una terapia profilattica antimicrobica. Dati limitati,relativi a studi clinici, non indicano un aumento significativo del rischio di reazioni avverse alla zidovudina con il cotrimossazolo, pentamidina aerosol, pirimetamina e aciclovir alle dosi usate in profilassi. La claritromicina in compresse riduce l'assorbimento della zidovudina. Cio' puo' essere evitato separando di almeno due ore le somministrazioni.

EFFETTI INDESIDERATI:

Sono state riportate reazioni avverse durante la terapia per la malattia da HIV con la lamivudina e con la zidovudina, da sole od in associazione. Per molte di esse non e' chiaro se siano correlate alla lamivudina, alla zidovudina, o all'ampia gamma di medicinali usati per il trattamento della malattia da HIV, oppure se siano dovute al decorso della malattia di base. Ci si possono attendere reazioni avverse del tipoe della gravita' associate a ciascuno dei due composti. Non vi sono prove di tossicita' additiva a seguito della concomitante somministrazione dei due composti. Con l'uso di analoghi nucleosidici sono stati riferiti casi di acidosi lattica, talvolta fatali, di solito associati agrave epatomegalia e steatosi epatica. La terapia antiretrovirale di combinazione e' stata associata alla ridistribuzione del grasso corporeo (lipodistrofia) nei pazienti con infezione da HIV, inclusi la perdita di grasso sottocutaneo periferico e facciale, l'aumento del grasso addominale e viscerale, l'ipertrofia mammaria e l'accumulo di grasso dorsocervicale (gobba di bufalo). La terapia e' stata associata ad anormalita' metaboliche come ipertrigliceridemia, ipercolesterolemia, insulino resistenza, iperglicemia e iperlattatemia. In pazienti affetti daHIV con deficienza immunitaria grave al momento dell'inizio della terapia antiretrovirale di combinazione (CART), puo' insorgere una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residuali.Casi di osteonecrosi sono stati riportati soprattutto in pazienti confattori di rischio generalmente noti, con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla terapia antiretrovirale di combinazione (CART); la frequenza di tali casi e' sconosciuta. Frequenze: molto comune (>=1/10), comune (>=1/100 < 1/10), non comune (>=1/1000< 1/100), raro (>=1/10.000

GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO:

Non e' stata stabilita la sicurezza della lamivudina nella gravidanzaumana. Si e' dimostrato che l'uso della zidovudina da sola nelle donnein gravidanza, e il successivo trattamento dei neonati, riducono la frequenza della trasmissione materno-fetale dell'HIV. Tuttavia, non sono disponibili dati di questo tipo per la lamivudina. Nell'uomo, in accordo con la trasmissione passiva della lamivudina attraverso la placenta, le concentrazioni sieriche della lamivudina nel bambino alla nascita erano simili a quelle della madre ed a quelle sieriche nel cordoneombelicale al parto. La zidovudina e' stata misurata nel plasma e ha dato risultati simili a quelli osservati per la lamivudina. Poiche' i principi attivi del medicinale possono inibire la replicazione del DNAcellulare, l'utilizzo, in special modo durante il primo trimestre di gravidanza, presenta un rischio potenziale per il feto. Pertanto, la somministrazione durante la gravidanza deve essere presa in considerazione solo se i benefici attesi superano i possibili rischi. Le donne instato di gravidanza che intendano utilizzare questo farmaco durante lagravidanza devono essere messe al corrente dei dati provenienti daglistudi di cancerogenesi e di mutagenesi negli animali. Nell'uomo la zidovudina non ha mostrato effetti sulla conta degli spermatozoi, sullaloro morfologia o motilita'. Sia la lamivudina che la zidovudina sonoescrete nel latte materno in concentrazioni simili a quelle ritrovatenel siero. Si raccomanda pertanto alle madri che assumono il prodottodi non allattare al seno i loro bambini. Si raccomanda che le donne con infezione da HIV in nessun caso allattino al seno i loro bambini, alfine di evitare la trasmissione dell'HIV.