Clozapina orion fl

Clozapina orion fl è indicato per il trattamento di:

CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA:

ANTIPSICOTICI.

INDICAZIONI:

E' indicata nei pazienti schizofrenici resistenti al trattamento e neipazienti schizofrenici con effetti indesiderati neurologici gravi e non trattabili dovuti ad altri farmaci antipsicoticii, inclusi gli antipsicotici atipici. La resistenza al trattamento e' definita come assenza di un miglioramento clinico soddisfacente, nonostante l'uso di dosiappropriate di almeno due differenti antipsicotici , incluso un antipsicotico atipico, prescritti per un periodo di tempo adeguato. E' inoltre indicata per i disturbi psicotici che si verificano nel corso delmorbo di Parkinson, nei casi in cui il trattamento convenzionale sia risultato inefficace.

CONTROINDICAZIONI/EFFETTI SECONDARI:

Ipersensibilita' verso il principio attivo o verso un qualunque eccipiente. Pazienti impossibilitati a sottoporsi a regolari controlli ematologici. Anamnesi positiva per granulocitopenia/agranulocitosi tossicao idiosincrasica (con l'eccezione di granulocitopenia/agranulocitosi causate da precedente chemioterapia). Anamnesi positiva per agranulocitosi indotta da Clozapina. Ridotta funzionalita' del midollo osseo. Epilessia non controllata. Psicosi alcolica e altre psicosi tossiche, intossicazione da farmaci, condizioni comatose. Collasso circolatorio e/odepressione del SNC di qualunque origine. Gravi disturbi renali o cardiaci (per esempio miocardite). Malattia epatica attiva associata a nausea, anoressia o ittero; malattia epatica progressiva, insufficienzaepatica. Ileo paralitico. Il trattamento non deve essere iniziato in pazienti gia' in terapia con farmaci noti per avere una sostanziale capacita' di causare agranulocitosi; e' da scoraggiare l'uso concomitantedi neurolettici depot.

POSOLOGIA:

Il dosaggio deve essere aggiustato su base individuale Per ogni paziente occorre utilizzare la dose minima efficace. L'inizio del trattamento deve essere limitato a quei pazienti con conta dei globuli bianchi >= 3500/mm3 (3,5 x 109/l) e con conta assoluta dei neutrofili >=2000/mm3 (2,0 x 109/l) con valori normali standardizzati. Una regolazione del dosaggio e' indicata in quei pazienti che assumono contemporaneamente farmaci che interagiscono dal punto di vista farmacodinamico e farmacocinetico con la Clozapina, come le benzodiazepine o gli inibitori selettivi del re-uptake della serotonina. Pazienti schizofrenici resistenti al trattamento. Terapia iniziale. Il primo giorno 12,5 mg (mezza compressa da 25 mg) una o due volte, seguiti da una o due compresse da25 mg il secondo giorno. Se ben tollerata, la dose giornaliera puo' quindi essere gradualmente aumentata con incrementi di 25-50 mg, per raggiungere un dosaggio fino a 300 mg/die entro 2-3 settimane. Successivamente, se necessario, la dose giornaliera puo' essere ulteriormente aumentata con incrementi di 50-100 mg ad intervalli di 3-4 giorni o, preferibilmente, di una settimana. Uso nell'anziano. Si raccomanda di iniziare il trattamento con un dosaggio particolarmente basso (12,5 mg somministrati una volta il primo giorno), con successivi incrementi didosaggio non superiori a 25 mg/die. Uso in pediatria. La sicurezza e l'efficacia nei bambini di eta' inferiore ai 16 anni non sono state stabilite. da evitare l'uso del farmaco in questo gruppo di pazienti finche' non saranno disponibili ulteriori dati. Intervallo terapeutico. Nella maggior parte dei pazienti l'effetto antispicotico si ottiene con200-450 mg/die somministrati in dosi frazionate. La dose giornalieracomplessiva puo' essere suddivisa in modo ineguale, somministrando laporzione maggiore alla sera. Per la dose di mantenimento, si veda piu'avanti. Dose massima. Per ottenere il massimo beneficio terapeutico,alcuni pazienti potrebbero richiedere dosi superiori; in tal caso, sono ammessi cauti incrementi (cioe' non superiori a 100 mg) fino a 900 mg/die. Per dosi superiori ai 450 mg/die, deve essere tenuta in considerazione la possibilita' di un aumento degli effetti indesiderati (in particolare delle crisi epilettiche). Dose di mantenimento. Dopo aver raggiunto il massimo beneficio terapeutico, molti pazienti possono essere mantenuti efficacemente con dosaggi inferiori. Si raccomanda pertanto una attenta riduzione del dosaggio. Il trattamento e' da protrarreper almeno 6 mesi. Se la dose giornaliera non supera i 200 mg, e' possibile ricorrere ad un'unica somministrazione serale. Termine della terapia. Nell'eventualita' di una sospensione programmata della terapia,si raccomanda una graduale riduzione della dose per un periodo di 1-2settimane. Se si rende necessaria una brusca interruzione, il pazientedeve essere attentamente monitorato per la possibile comparsa di sintomi da sospensione. Ripresa della terapia. Nei pazienti in cui il tempo trascorso dall'ultima somministrazione di Clozapina e' superiore adue giorni, il trattamento deve essere ripreso con 12,5 mg (mezza compressa da 25 mg) somministrati per una o due volte il primo giorno. Sequesta dose e' ben tollerata, e' possibile aumentare il dosaggio ai livelli terapeutici piu' rapidamente di quanto sia raccomandato per il trattamento iniziale. Tuttavia, in qualunque paziente che ha in precedenza subito un arresto respiratorio o cardiaco con la dose iniziale, mache in seguito ha potuto essere trattato con successo alla dose terapeutica, occorre che il nuovo aggiustamento di dosaggio sia effettuatocon estrema cautela. Passaggio da una precedente terapia neuroletticaalla Clozapina. In generale si raccomanda di non utilizzare la Clozapina in combinazione con altri neurolettici. Quando si inizia il trattamento con Clozapina in un paziente gia' in terapia con un neuroletticoorale, si raccomanda innanzitutto di sospendere in modo graduale la somministrazione dell'altro farmaco. Disturbi psicotici in corso di Morbo di Parkinson, nei casi in cui il trattamento convenzionale sia statoinefficace. La dose iniziale non deve superare i 12,5 mg/die (mezza compressa da 25 mg) assunti alla sera. Il successivo aumento di dosaggio si deve effettuare con incrementi di 12,5 mg, con un massimo di dueincrementi alla settimana, fino ad una dose massima di 50 mg, che puo'essere raggiunta solo alla fine della seconda settimana. La dose giornaliera complessiva dovrebbe essere somministrata preferibilmente comedose singola alla sera. La dose media efficace e' generalmente compresa fra i 25 e i 37,5 mg/die. Nel caso in cui, con un trattamento di almeno una settimana ad una dose di 50 mg, non si ottenga una risposta terapeutica soddisfacente, il dosaggio puo' essere cautamente aumentatocon incrementi di 12,5 mg alla settimana. La dose di 50 mg/die dovrebbe essere superata solo in casi eccezionali e la dose massima di 100 mg/die non deve mai essere superata. Gli aumenti di dosaggio devono essere limitati o rimandati se si verificano ipotensione ortostatica, eccessiva sedazione o stati confusionali. opportuno monitorare la pressione sanguigna durante la prima settimana di trattamento. Qualora vi sia stata completa remissione dei sintomi psicotici per almeno due settimane, compatibilmente con le funzioni motorie del paziente, e' possibile aumentare i farmaci anti-parkinsoniani. Se con cio' ricompaiono isintomi psicotici, il dosaggio di Clozapina puo' essere aumentato conincrementi di 12,5 mg alla settimana fino a un massimo di 100 mg al giorno, assunti in una o due dosi suddivise (vedere sopra). Termine della terapia: si raccomanda una graduale riduzione del dosaggio con decrementi di 12,5 mg, per un periodo di tempo di almeno una settimana (preferibilmente due). Il trattamento deve essere interrotto immediatamente in caso di neutropenia o agranulocitosi. In tale situazione, e' necessario un attento monitoraggio psichiatrico del paziente in quanto isintomi potrebbero ripresentarsi rapidamente.

INTERAZIONI:

I farmaci noti perche' potenzialmente in grado di ridurre la funzionalita' del midollo osseo non devono essere utilizzati contemporaneamente. Gli antipsicotici depot a lunga durata (che hanno un potenziale mielosoppressivo), non devono essere utilizzati contemporaneamente alla Clozapina, perche' non possono essere rapidamente rimossi dall'organismoin situazioni in cui cio' si renda necessario, per esempio in caso di neutropenia. da evitare l'assunzione di alcol in concomitanza con Clozapina, perche' e' possibile un potenziamento dell'effetto sedativo.Precauzioni (inclusi gli aggiustamenti di dosaggio). Puo' aumentaregli effetti centrali di farmaci deprimenti il SNC, come i narcotici, gli antistaminici e le benzodiazepine. Si consiglia particolare attenzione quando si inizia il trattamento con Clozapina in pazienti che assumono benzodiazepine o altri farmaci psicotropi. Questi pazienti possono essere soggetti a un rischio maggiore di collasso circolatorio che,in rare occasioni, puo' essere grave e puo' condurre ad arresto cardiaco e/o respiratorio. Non e' chiaro se il collasso cardiaco o quello respiratorio possa essere prevenuto con una correzione del dosaggio. Acausa della possibilita' di effetti additivi, e' essenziale usare cautela nella somministrazione concomitante di farmaci con effetti anticolinergici, ipotensivi o che riducono la funzionalita' respiratoria. Acausa delle sue proprieta' anti-alfa-adrenergiche, puo' ridurre l'aumento della pressione sanguigna indotto dalla noradrenalina e da altri agenti prevalentemente alfa adrenergici e puo' invertire l'effetto ipertensivante indotto dall'adrenalina. La somministrazione concomitante di farmaci noti per inibire l'attivita' di alcuni isoenzimi del citocromo P450 puo' far aumentare i livelli di Clozapina e puo' rendersi necessario ridurre il dosaggio di Clozapina per prevenire gli effetti indesiderati. Questo e' particolarmente importante per gli inibitori del CYP 1A2 come la caffeina (vedere piu' avanti) e gli inibitori selettividel re-uptake della serotonina, la fluvoxamina e (piu' controverso) la paroxetina. Alcuni degli altri inibitori del re-uptake della serotonina, come la fluoxetina e la sertralina, sono inibitori del CYP 2D6 e,di conseguenza, e' meno probabile che abbiano importanti interazionifarmacocinetiche con la Clozapina. Analogamente, sono improbabili interazioni farmacocinetiche con gli inibitori del CYP 3A4 come gli antimicotici azolici, la cimetidina, l'eritromicina e gli inibitori delle proteasi, anche se sono stati segnalati alcuni casi. Poiche' la concentrazione plasmatica di Clozapina viene aumentata dall'assunzione di caffeina e diminuita di quasi il 50% dopo un periodo di 5 giorni senza assunzione di caffeina, puo' essere necessario modificare il dosaggio diClozapina quando c'e' un cambiamento nelle abitudini di assunzione dibevande che contengono caffeina. In caso di una brusca sospensione delfumo, la concentrazione plasmatica di Clozapina potrebbe aumentare, provocando un aumento degli effetti indesiderati. La concomitante somministrazione di farmaci capaci di indurre l'attivita' degli enzimi delcitocromo P450 puo' far diminuire i livelli plasmatici di Clozapina, riducendone l'efficacia. I farmaci noti per indurre l'attivita' degli enzimi del citocromo P450 e per i quali sono state segnalate interazioni con la clozapina includono, per esempio, la carbamazepina (da non utilizzare contemporaneamente alla Clozapina a causa del suo potenzialemielosoppressivo), la fenitoina e la rifampicina. Altre L'uso concomitante di litio o di altri agenti attivi sul SNC puo' far aumentare il rischio di insorgenza di sindrome neurolettica maligna (SNM). Sono stati segnalati casi rari, ma gravi, di crisi convulsive, tra cui l'insorgenza di crisi convulsive in pazienti non epilettici, e casi isolati didelirio quando la Clozapina era stata somministrata contemporaneamente ad acido valproico. Questi effetti potrebbero essere dovuti ad un'interazione farmacodinamica il cui meccanismo non e' ancora stato determinato. E richiesta cautela nei pazienti in terapia concomitante con altri farmaci che sono o inibitori o induttori degli isoenzimi del citocromo P450. Finora, nessuna interazione clinicamente rilevante e' stataosservata con gli antidepressivi triciclici, con le fenotiazine e congli antiaritmici di tipo Ic, che legano il citocromo P450 2D6. Farmaci mielosoppressori ad es. carbamazepina, cloramfenicolo, sulfonamidi (come il cotrimoxazolo), analgesici pirazolonici (come il fenilbutazone), penicillamina, agenti citotossici e iniezioni depot a lunga duratadi antipsicotici interagiscono aumentando il rischio e/o la gravita' della soppressione del midollo osseo. Non deve essere utilizzata in concomitanza con altri agenti che hanno un ben noto potenziale mielosoppressore. Benzodiazepine. L'uso concomitante puo' far aumentare il rischio di collasso circolatorio, che puo' condurre ad arresto cardiaco e/orespiratorio. Sebbene l'incidenza sia rara, si consiglia cautela nell'uso concomitante di questi farmaci. Le segnalazioni indicano che la depressione respiratoria ed il collasso avvengono con maggiore probabilita' all'inizio dell'uso combinato dei due farmaci o quando la Clozapina e' aggiunta ad una preesistente terapia con benzodiazepine. Anticolinergici. Potenzia l'azione di questi farmaci attraverso un effetto additivo anticolinergico. Monitorare i pazienti per effetti collateralianticolinergici, ad esempio costipazione, per esempio quando il farmaco e' usato per aiutare a controllare l'ipersalivazione. Antiipertensivi. Puo' potenziare l'effetto ipotensivo di questi farmaci a causa deisuoi effetti di antagonista simpaticomimetico. Si consiglia cautela see' utilizzata in associazione ad agenti antiipertensivi. I pazienti devono essere avvisati del rischio di ipotensione, specialmente duranteil periodo iniziale di titolazione del dosaggio. Alcol, Inibitori delle MAO, depressori del SNC, tra cui narcotici e benzodiazepine. Aumento degli effetti centrali. Depressione aggiuntiva del SNC ed interferenza con le funzioni cognitive e motorie quando e' utilizzata in combinazione con questi farmaci. Si consiglia cautela quando e' utilizzata inconcomitanza con altri agenti attivi sul SNC. Farmaci altamente legati alle proteine (ad esempio warfarin e digossina). Puo' causare un aumento della concentrazione plasmatica di questi farmaci per un effettodi rimozione dalle proteine plasmatiche. E' opportuno monitorare i pazienti per la comparsa di effetti collaterali associati a questi farmaci e, se necessario, regolare i livelli di farmaco legato alle proteine. Fenitoina. L'aggiunta di fenitoina alla terapia puo' causare una diminuzione nella concentrazione plasmatica di Clozapina. Litio. L'uso concomitante puo' far aumentare il rischio di comparsa di sindrome neurolettica maligna (SNM).

EFFETTI INDESIDERATI:

Per la maggior parte, il profilo degli effetti indesiderati e' prevedibile sulla base delle sue proprieta' farmacologiche. Un' eccezione importante e' la tendenza del farmaco a provocare agranulocitosi. A causadi tale rischio, il suo utilizzo e' ristretto ai casi di schizofreniaresistente al trattamento e di psicosi in corso di Morbo di Parkinson, quando il trattamento convenzionale non ha avuto successo. La comparsa di granulocitopenia e di agranulocitosi e' un rischio connesso all'uso. Nonostante sia un disturbo generalmente reversibile con la sospensione del trattamento, l'agranulocitosi puo' avere come esito la sepsie puo' risultare fatale. Poiche' e' richiesta l'immediata sospensionedel farmaco per prevenire l'insorgenza di una agranulocitosi potenzialmente letale, e' obbligatorio monitorare della conta dei leucociti. In rari casi sono stati riferiti tolleranza alterata al glucosio e/o insorgenza o peggioramento di diabete mellitodurante il trattamento. Molto raramente in pazienti in terapia senza precedente storia di iperglicemia sono stati segnalati casi di iperglicemia grave, in alcune occasioni seguiti da chetoacidosi o coma iperosmolare. I livelli di glucosio, nella maggior parte dei pazienti, sono tornati alla normalita' dopola sospensione della Clozapina e in alcuni casi l'iperglicemia e' ricomparsa con la ripresa del trattamento. Nonostante la maggior parte dei pazienti avesse fattori di rischio per il diabete mellito non-insulino dipendente, la comparsa di iperglicemia e' stata documentata anchein pazienti senza fattori di rischio noti. Gli effetti indesiderati osservati piu' comunemente includono sonnolenza/sedazione e vertigini. Puo' causare cambiamenti dell'EEG, tra cui la comparsa di complessi dipunta e onda. Abbassa la soglia epilettica in modo dipendente dalla dose e puo'indurre contrazioni miocloniche o crisi epilettiche generalizzate. E'piu' probabile che questi sintomi compaiano in seguito a rapidi aumenti del dosaggio e in pazienti con epilessia preesistente. In questi casi la dose deve essere ridotta e, se necessario, occorre iniziare un trattamento antiepilettico. E'da evitare l'uso di carbamazepinaper la sua potenziale capacita' di ridurre la funzionalita' del midollo osseoe si deve considerare la possibilita' di interazioni farmacocinetichecon altri farmaci antiepilettici. In rari casi, nei pazienti trattati, puo' manifestarsi uno stato di delirio. Molto raramente, e' stata documentata una discinesia tardiva in pazienti in terapia che eranostati trattati con altri farmaci antipsicotici. I pazienti nei qualisi erasviluppata una discinesia tardiva con altri antipsicotici sono migliorati con la Clozapina. Possono verificarsi tachicardia e ipotensione posturale con o senza sincope, specialmente durante le settimane iniziali di trattamento. La prevalenza e la gravita' dell'ipotensione sono influenzate dalla velocita' e dall'ampiezza della titolazione deldosaggio. In associazione con la Clozapina e' stato segnalato il collasso circolatorio, in seguito a profonda ipotensione, specialmente in relazione ad una titolazione del farmaco aggressiva, con la possibile,grave conseguenza di arresto cardiaco o polmonare. Una quota minore dei pazienti trattati e' soggetta a cambiamenti dell'ECG simili a quelliosservati con altri farmaci, antipsicotici tra cui una depressione del tratto S-T e un appiattimento o inversione delle onde T, che si normalizzano dopo sospensione. Il significato clinico di questi cambiamenti non e' chiaro. Tuttavia, tali anomalie sono state osservate in pazienti con miocardite e devono quindi essere tenute in considerazione. Sono stati segnalati casi isolati di aritmia cardiaca, pericardite/versamento pericardico e miocardite, alcuni dei quali hanno avuto esito fatale. La maggior parte dei casi di miocardite si e' verificata entro iprimi due mesi dall'inizio della terapia. La cardiomiopatia e' comparsa generalmente piu' avanti durante il trattamento. E' stata osservataeosinofilia in associazione ad alcuni casi di miocardite e di pericardite/versamento pericardico; non e' noto, tuttavia, se l'eosinofilia costituisca un fattore predittivo affidabile di cardite. I segni ed i sitomi di miocardite o di cardiomiopatia includono tachicardia persistente a riposo, palpitazioni, aritmie, dolore toracico e altri segni e sintomi di insufficienza cardiaca (ad esempio astenia immotivata, dispnea, tachipnea), o sintomi che mimano l'infarto del miocardio. Altri sintomi che possono essere presenti in aggiunta a quelli appena menzionati includono i sintomi di tipo influenzale. Sono noti casi di morte improvvisa senza causa apparente tra i pazienti psichiatrici che assumonofarmaci antipsicotici convenzionali, ma anche tra pazienti psichiatrici che assumono farmaci antipsicotici convenzionali, ma anche tra pazienti psichiatrici non trattati. Tali decessi sono stati osservati molto raramente nei pazienti trattati. Sono stati segnalati rari casi di tromboembolia. Si sono verificati molto raramente depressione o arrestorespiratorio, con o senza collasso circolatorio. Molto frequentementesono state osservate stipsi e ipersalivazione e frequentemente nausea e vomito. Molto raramente puo' comparire ileo paralitico. Raramente,il trattamento puo' associarsi a disfagia. Nei pazienti con disfagia,o come conseguenza di un sovradosaggio acuto, si puo' verificare aspirazione del cibo ingerito. Alterazioni del sistema epatobiliare. Si possono verificare aumenti transitori e asintomatici degli enzimi epatici e, raramente, epatite e ittero colestatico. Molto raramente, e' stata segnalata necrosi epatica fulminante. Se compare l'ittero, e' opportuno sospendere la Clozapina. In rari casi, e' stata riferita pancreatite acuta. Sono stati segnalati casi isolati di nefrite interstiziale acuta in associazione alla terapia. Si sono avute segnalazioni molto rare di priapismo. Sono stati riportati casi di sindrome neurolettica maligna (SNM) in pazienti in trattamento con Clozapina sia come monoterapia che in combinazione con il litio o altri agenti attivi sul SNC.